本文档是Gary Firestein和Iain B. McInnes发表在《Immunity》杂志（2017年2月21日）上的一篇关于类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）免疫发病机制的综述文章。Firestein教授来自美国加州大学圣地亚哥分校，McInnes教授来自英国格拉斯哥大学感染、免疫与炎症研究所。文章系统性地回顾并整合了截至当时关于RA从遗传易感、环境触发、自身抗体产生，到临床滑膜炎发生及慢性化全过程的最新研究进展，提出了一个从“前RA阶段”到临床疾病的综合致病模型，并探讨了其治疗启示。
主要观点一：RA是一种具有遗传基础的免疫介导性疾病，其发病始于遗传易感个体与环境因素（尤其是黏膜部位）的相互作用，导致针对翻译后修饰蛋白的自身免疫反应。
文章开篇即指出，RA是最常见的炎性关节病，其本质是免疫介导的，并与间质组织失调共同作用，导致慢性炎症和关节破坏。大量证据表明，在临床疾病出现前数月到数年的“前RA”阶段，个体可能已出现循环自身抗体、炎症细胞因子/趋化因子浓度升高以及代谢改变。
在遗传因素方面，文章详细阐述了主要组织相容性复合体（MHC）II类基因，特别是HLA-DR位点的关键作用。携带特定“共享表位”（Shared Epitope, SE）等位基因（如DRB*0401、*0404）的个体患病风险显著增高。这些风险等位基因的作用机制，部分在于能更有效地呈递瓜氨酸化等翻译后修饰的肽段，而非天然蛋白，从而启动针对“修饰自身”的适应性免疫反应。此外，全基因组关联研究（GWAS）还发现了100多个与RA相关的单核苷酸多态性（SNP），它们多聚集于免疫相关基因，如PTPN22（影响T细胞受体信号）、PADI4（参与瓜氨酸化过程）以及CTLA4、CD28等共刺激分子基因。这些遗传线索共同指向炎症、适应性免疫和固有免疫在RA发病中的核心地位。
环境因素与遗传背景存在交互作用。文章重点探讨了吸烟作为重要环境风险因素与HLA-SE等位基因的协同效应，可使患病风险增加20-40倍。其机制可能涉及吸烟诱导肺部黏膜PADI表达增加，促进蛋白瓜氨酸化，在遗传易感个体中，这些修饰肽段被高效呈递，从而诱发抗瓜氨酸化肽抗体（ACPAs）的产生。除了肺部，口腔黏膜（如与牙周病相关的牙龈卟啉单胞菌）和胃肠道黏膜（如普雷沃菌属的菌群失调）也被认为是触发自身免疫的潜在部位。这些部位的局部组织应激导致蛋白修饰，随后产生抗体，形成了一个“黏膜起源”的疾病启动模型。
主要观点二：表观遗传学改变是连接环境压力与基因组、导致疾病慢性化和组织驻留细胞（如滑膜成纤维细胞）功能“印记”的关键机制。
文章指出，基因序列并非遗传性的唯一决定因素，表观遗传标记也参与其中，并在RA发病中发挥重要作用。研究表明，RA患者关节样本，特别是滑膜成纤维样滑膜细胞（Fibroblast-like Synoviocytes, FLS）中，存在大量稳定的表观遗传学改变。
在DNA甲基化方面，与正常或骨关节炎的FLS相比，RA的FLS存在全基因组范围的差异甲基化模式，涉及细胞粘附、基质调节、免疫功能和细胞因子信号等通路。这些甲基化改变在细胞培养中可稳定传代，表明FLS被永久性地“印记”，获得了侵袭性表型。例如，LBH和PTPN11等基因的差异甲基化区域（DMLs）被证实能调节这些基因的表达，从而影响FLS的细胞周期和信号传导。有趣的是，早期RA和晚期RA患者的FLS甲基化组存在差异，且不同关节（如髋与膝）的FLS也具有不同的甲基化和转录组特征，这或许可以解释为何患者对同一靶向药物治疗时，不同关节的反应各异。
在microRNA（miR）表达方面，RA患者的白细胞和FLS中存在全局性的miR表达差异。例如，miR-124a失调可抑制细胞周期和趋化因子基因表达；miR-203过表达会增加MMP和IL-6的表达；而miR-155参与调节单核细胞活化和TLR信号。这些miR的异常表达共同塑造了促炎环境。
在组蛋白修饰方面，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）在RA-FLS中表达并调节其功能。促炎细胞因子可增加HDAC1表达，导致染色质重塑，而HDAC抑制剂在动物关节炎模型中显示出治疗作用。
主要观点三：“前RA阶段”的特征是针对翻译后修饰蛋白（尤其是瓜氨酸化蛋白）的自身抗体（如ACPAs）持续存在并不断扩展，伴随着亚临床系统炎症的逐渐加速。
文章详细描述了从高危状态到临床滑膜炎的演变过程。蛋白瓜氨酸化本身是哺乳动物细胞在炎症或应激下的普遍现象，但RA的独特之处在于产生了针对这些表位的抗体。ACPAs可在临床疾病出现前数年甚至数十年被检测到，其血清水平随时间逐渐升高，在疾病发作时达到峰值。同时，血液中的趋化因子、细胞因子和其他代谢参数也平行上升，提示一个持续且逐渐加速的亚临床系统炎症病理过程。
ACPAs具有广泛的特异性，靶向纤维蛋白原、波形蛋白、纤维连接蛋白、胶原蛋白、烯醇化酶、组蛋白等多种瓜氨酸化蛋白，且其特异性谱在“前RA阶段”不断增宽。除ACPAs外，部分RA患者还会产生抗氨甲酰化蛋白抗体（Anti-Carbamylated Protein Antibodies, ACPA）或抗乙酰化蛋白抗体，进一步支持了“针对修饰自身肽段的免疫反应”这一核心概念。
主要观点四：临床滑膜炎的发生需要“第二次打击”，其特点是关节内形成复杂的免疫-基质细胞相互作用网络，导致自我维持的慢性炎症和组织破坏。
文章指出，循环中的自身抗体（ACPAs、类风湿因子RF等）本身通常不足以直接引发关节炎，暗示关节局部疾病的发生需要一个“第二次打击”。这可能是微创伤、瞬时感染、血管或神经调节异常等因素，导致滑膜血管活化、免疫复合物沉积、补体激活和固有免疫细胞（如肥大细胞）活化。
一旦炎症在关节内建立，将形成一个自我延续的恶性循环。滑膜组织呈现典型的病理特征：衬里层增厚，间质内密集浸润着固有免疫细胞（巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞等）和适应性免疫细胞（T、B淋巴细胞和浆细胞），并伴有显著的新生血管生成。
主要观点五：RA可能不是一个单一的疾病实体，而是一种具有共同临床表型的综合征，由在不同患者中可变操作的多种致病途径导致。靶向治疗的成功与局限为理解疾病通路层级和异质性提供了重要启示。
文章指出，基于对高度靶向治疗药物（如TNF抑制剂、IL-6受体拮抗剂、B细胞耗竭剂、共刺激阻断剂、JAK抑制剂）的不同临床反应，RA或许更应被视为一个综合征。不同患者可能以其中一条或几条通路为主导。
靶向治疗的成功教会我们几点： 1. 在复杂的滑膜病变中，存在关键的免疫检查点或功能节点（如TNF、IL-6通路），对其进行阻断可导致大部分病变消退。 2. 上游免疫失调主要通过细胞因子介导的效应机制体现。 3. 动物模型虽能提供机制性见解，但难以完全模拟人类RA的复杂性。
当前的治疗挑战在于缺乏能够预测患者对特定治疗反应的生物标志物。初步研究表明，根据滑膜组织中以髓系细胞、淋巴系细胞或间质细胞浸润为主的“病理型”进行分层，可能有助于实现亚型特异性治疗，相关临床试验正在进行中。此外，文章提出应考虑在RA进展的不同阶段（如前RA、早期RA、晚期RA），依据该阶段的主导发病机制进行“与发病机制相适应”的时机治疗，例如在极早期甚至前RA阶段尝试免疫耐受疗法。
主要观点六：RA的全身性共病（如心血管风险增加、代谢综合征、骨质疏松、抑郁）与疾病本身的炎症驱动机制密切相关，细胞因子是连接两者的关键分子。
文章最后指出，RA伴随的多种共病机制日益明确，其基础在于细胞因子和其他循环免疫介质的作用。例如，IL-6和TNF直接调节胆固醇代谢；TNF抑制可改善血管功能并降低血管死亡率；循环中的TNF、RANKL和IL-1参与系统性骨质疏松的发生；TNF还与海马体功能失调相关，后者可能是RA患者抑郁的基础。这强调了控制RA全身性炎症对于改善患者整体预后至关重要。
文章的意义与价值： 这篇综述的价值在于，它并非简单罗列事实，而是基于大量遗传学、表观遗传学、免疫学和临床研究数据，构建了一个从黏膜起始、自身免疫启动、到关节靶向及慢性化的整合性RA发病模型。它突出了遗传-环境-表观遗传的交互作用、前RA阶段的动态过程、关节内免疫-基质细胞网络的复杂性以及疾病的异质性。文章不仅总结了基础研究的进展，还紧密联系临床治疗实践，从治疗反应反推发病机制，提出了未来向精准医疗和恢复免疫耐受方向发展的愿景。它为风湿免疫学研究者、临床医生以及药物研发人员提供了关于RA发病机制的全面、深入且前沿的视角，具有重要的学术指导意义。