本文为发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊的综述文章，其标题为“DNA Damage Repair: Historical Perspectives, Mechanistic Pathways and Clinical Translation for Targeted Cancer Therapy”，第一作者为Ruixue Huang，通讯作者为Ping-Kun Zhou。
本文旨在全面回顾DNA损伤修复领域的历史脉络、分子机制及其在癌症靶向治疗中的临床转化应用。文章深入探讨了基因组不稳定作为癌症标志的核心地位，并系统梳理了如何通过靶向DNA损伤修复功能来开发新型癌症疗法。其写作动机源于放疗和化疗虽基于癌细胞DNA损伤累积的特性，但伴随严重的正常组织损伤。因此，理解DNA损伤修复在癌症中的广泛作用，并基于此开发靶向疗法，已成为一个基础且具吸引力的策略。作者的目标是提供一个从历史视角到分子通路，再到临床应用的综合性概述，并提出新的假设以推动该领域未来研究。
文章的核心内容可归纳为以下几个主要观点：
第一，DNA损伤与修复是连接环境暴露、基因组不稳定和癌症发生发展的核心生物学过程。 文章从历史视角详细梳理了这一认知的建立过程。早期观察，如Percival Pott发现扫烟囱工人阴囊癌高发，首次将环境暴露与癌症联系起来。随后，Theodor Boveri提出染色体异常可能是肿瘤起源的理论。DNA双螺旋结构的发现是里程碑事件，之后的研究逐步揭示了DNA作为遗传物质的损伤与突变是癌症的根源。例如，Hermann J. Muller因发现X射线诱导果蝇基因突变而获诺贝尔奖。关键证据来自对着色性干皮病等遗传病的研究，发现其DNA修复缺陷与极高的皮肤癌风险直接相关。2015年，Tomas Lindahl、Paul Modrich和Aziz Sancar因在DNA修复机制研究方面的开创性贡献获得诺贝尔化学奖，标志着该领域的基础框架已基本确立。这些历史性工作共同构建了一个核心理论：内源性（如代谢产物）和外源性（如辐射、化学物质）因素导致DNA损伤；若损伤得不到有效修复，将引起突变；突变在关键基因（如原癌基因和抑癌基因）上的积累，最终驱动细胞癌变。因此，DNA损伤修复系统是维持基因组稳定性的关键守护者，其功能失常是癌症发生的重要前提。
第二，细胞拥有一套复杂且精密的DNA损伤应答与修复网络，以应对不同类型的损伤。 文章系统阐述了主要的DNA损伤修复通路及其分子机制。首先，细胞通过ATM、ATR、DNA-PKcs等激酶感知损伤并启动DNA损伤应答，其核心步骤包括损伤感应、信号传导和修复执行。修复通路根据损伤类型进行选择： 1. 直接逆转修复：是最简单、无错误的修复方式。主要包括：① 烷基转移酶修复O6-烷基鸟嘌呤等烷化损伤；② 光解酶利用光能直接裂解紫外线引起的环丁烷嘧啶二聚体；③ ALKB家族双加氧酶修复N-烷化碱基。 2. 碱基切除修复：主要负责修复小的、非螺旋扭曲的碱基损伤，如氧化损伤。关键酶是DNA糖基化酶，它能识别并切除受损碱基。 3. 核苷酸切除修复：负责修复导致DNA螺旋严重扭曲的“庞大加合物”，如紫外线引起的嘧啶二聚体或化学交联剂造成的损伤。它分为全基因组修复和转录偶联修复两个子通路。 4. 错配修复：主要纠正DNA复制过程中产生的碱基错配和小片段插入/缺失，确保复制保真度。其缺陷与遗传性非息肉病性结直肠癌等密切相关。 5. 双链断裂修复：这是最有害的DNA损伤，主要通过两种途径修复：① 非同源末端连接：快速但易出错，在整个细胞周期中均可进行，由Ku70/Ku80异二聚体起始，最终由DNA连接酶IV完成连接。② 同源重组修复：以姐妹染色单体为模板，精确但仅发生在S/G2期，涉及RAD51、BRCA1/2等核心蛋白。此外，还存在一种备用通路——替代性末端连接，该通路依赖微同源序列，易导致突变和染色体易位。
文章特别强调了修复通路选择的竞争性与调控机制，并提出了一个新颖的“环境齿轮选择”假说。该假说形象地将不同的环境损伤因子（如辐射、烷化剂、紫外线）比作作用于“基因组稳定性”这块手表的不同的“力”，而不同的修复通路（如BER、HR、NER）则像是手表内部被不同力所驱动的“齿轮”。特定的环境压力会选择性地“驱动”特定的修复齿轮，从而激活相应的修复通路来应对特定类型的DNA损伤。这一假说为理解环境因素如何影响细胞修复决策提供了新的全局视角。
第三，靶向DNA损伤修复通路已成为癌症治疗，尤其是精准靶向治疗和免疫治疗的重要策略。 文章详细讨论了如何利用癌细胞的DNA修复缺陷进行靶向治疗。核心原理是“合成致死”，即同时干扰两个基因或通路会导致细胞死亡，而单独干扰其中一个则不会。最成功的范例是使用PARP抑制剂治疗携带BRCA1/2突变的乳腺癌、卵巢癌等。BRCA基因参与同源重组修复，其突变使癌细胞高度依赖PARP介导的碱基切除修复等备用通路。PARP抑制剂通过“捕获”PARP蛋白于DNA上并阻断其功能，导致复制叉停滞和DNA双链断裂累积，从而特异性杀死HR缺陷的癌细胞。 除了直接靶向修复蛋白，文章还深入探讨了DNA损伤应答与癌症免疫治疗的关联。研究发现，DNA损伤（如放疗引起的双链断裂）会导致基因组碎片进入细胞质，被cGAS等传感器识别，进而激活STING通路，触发I型干扰素等炎症因子的产生，最终促进抗肿瘤免疫应答。这意味着，基因毒性治疗（放疗、化疗）可以增强肿瘤的免疫原性。然而，癌细胞也会通过上调PD-L1等免疫检查点分子来逃避免疫攻击。因此，联合使用DNA损伤剂（如放疗）与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体）构成了极具前景的治疗策略。文章列举了包括ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab等已获FDA批准的免疫检查点抑制剂的临床试验成果，展示了其在多种癌症中的疗效。
第四，文章提出了“DNA损伤基线漂移”的概念，以解释癌症治疗中面临的内在挑战。 除了外源性的治疗损伤，文章指出癌细胞内部存在“DNA损伤基线漂移”的现象。这意味着，由于癌细胞内代谢异常、复制压力增大等原因，其内源性DNA损伤的水平本身就高于正常细胞，处于一种基因组不稳定的“基线”状态。当施加靶向DNA损伤修复的治疗时，可能不仅攻击了由外因（如药物）诱导的损伤修复，也可能干扰了癌细胞处理其自身内源性基线损伤的能力，从而导致不可预测的毒性或疗效差异。这一概念提醒研究者，在设计靶向DDR的疗法时，需要综合考虑癌细胞独特的内在损伤负荷。
最后，文章总结了该领域的未来方向和挑战。 尽管靶向DDR的治疗取得了显著进展，但仍面临诸多问题，如癌细胞耐药性的产生、治疗相关毒性、缺乏有效的预测生物标志物等。文章呼吁需要更深入地理解DDR各通路之间复杂的相互作用网络、在肿瘤微环境中的功能以及如何将其与免疫系统调控更有效地结合。基于历史回顾和现有机制认知，提出新假设（如“环境齿轮选择”和“DNA损伤基线漂移”）对于推动发现新的药物靶点和开发更有效的联合治疗策略至关重要。
本文的显著价值在于其高度的综合性与前瞻性。它不仅系统整合了DNA损伤修复领域从历史到机制再到临床的庞大知识体系，为读者提供了一个清晰的全景图，更重要的是，它基于对现有知识的深刻理解，提出了具有启发性的新假说和新概念。这些观点超越了简单的现象描述，试图从演化生物学和系统生物学的角度，解释修复通路的选择逻辑和治疗中面临的复杂生物学问题。因此，这篇综述不仅是对过去成就的总结，更是对未来研究方向的一次重要导引，对于从事癌症生物学、放射医学、药物开发以及肿瘤免疫治疗的研究人员和临床医生都具有极高的参考价值。