本研究由Sonabend等人发表在《Lancet Oncology》2023年期刊上，是一项针对复发性胶质母细胞瘤（recurrent glioblastoma）的1期临床试验，题为《Repeated blood-brain barrier opening by an implantable ultrasound device for enhanced delivery of albumin-bound paclitaxel》。研究团队来自美国西北大学Malnati脑肿瘤研究所及Lurie综合癌症中心，主要作者包括神经外科专家Adam M. Sonabend和肿瘤学家Roger Stupp。

学术背景

胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的原发性脑肿瘤，标准治疗后中位生存期仅15-20个月。治疗失败的主要原因是血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）限制了化疗药物渗透。既往研究表明，紫杉醇（paclitaxel, PTX）对GBM细胞系的半数抑制浓度（IC50）比替莫唑胺低1400倍，但传统紫杉醇制剂因BBB穿透不足和溶剂毒性无法发挥疗效。本研究创新性地结合植入式超声设备Sonocloud-9（SC9）与白蛋白结合型紫杉醇（albumin-bound paclitaxel, ABX），旨在通过重复性BBB开放增强药物递送。

研究流程

1. 设备与技术

• SC9系统：由9个超声发射器组成的植入式装置，通过颅骨窗口固定。其工作原理为：静脉注射微泡造影剂（Definity®）后，SC9发射1.03 MPa、1 MHz的脉冲超声（25 ms/2秒，持续270秒），通过空化效应可逆性开放BBB。
  
• 创新性：相比前代单发射器设备（Sonocloud-1），SC9覆盖范围扩大至70 mm直径区域，且压力输出线性可控。

2. 试验设计

• 1期剂量递增：采用贝叶斯最优区间设计（Bayesian Optimal Interval Design, BOIN），测试ABX剂量从40 mg/m²至260 mg/m²（每3周一次），主要终点为最大耐受剂量（MTD）。
  
• 术中药代动力学研究：在肿瘤切除前，对瘤周脑组织进行超声处理，45分钟后活检测定PTX浓度，同时通过荧光显微镜（Zeiss™ 560 nm滤光片）可视化BBB开放区域。
  
• 影像评估：采用钆增强MRI计算BBB开放体积，定义感兴趣区（ROI）为10 mm直径×75 mm长度的圆柱体，增强阈值设定为非处理区的第1百分位。
  

3. 研究对象

纳入17例IDH1野生型复发性GBM患者，肿瘤最大直径≤70 mm。排除标准包括多灶性病变、后颅窝肿瘤及严重神经病变。样本处理包括：
- 组织分析：LC-MS/MS定量PTX和卡铂（carboplatin, CBDCA）；荧光分光光度法测定荧光素钠。
- 血液分析：监测循环肿瘤DNA（ctDNA）以评估BBB开放对液体活检的影响。

主要结果

1. 安全性：SC9联合ABX耐受性良好，最常见不良事件为头痛（59%）和血液学毒性（中性粒细胞减少41%）。未发生与设备相关的4级毒性。
   
2. 药代动力学：术中研究显示，超声处理后瘤周脑组织的PTX浓度较未处理区提高5倍（p<0.01），脑/血浆浓度比达0.3-0.5，超过GBM细胞系IC50。
   
3. 影像学证据：钆增强MRI证实BBB开放体积与超声持续时间显著相关（线性混合模型，p=0.02）。
   
4. 生存数据：中位无进展生存期（PFS）为4.2个月，1年总生存率（OS）达35%，优于历史对照数据。
   

结论与价值

本研究首次证实：
1. 科学价值：植入式超声可重复、安全地开放BBB，显著提升ABX在人类脑组织的渗透。
2. 临床意义：为BBB限制性药物（如紫杉醇）治疗GBM提供了新范式，其术中荧光映射技术为后续研究奠定方法学基础。
3. 转化潜力：SC9系统可扩展至其他中枢神经系统疾病（如阿尔茨海默病）的药物递送研究。

研究亮点

• 技术创新：SC9设备实现多靶点BBB开放，覆盖范围精准可控。
  
• 方法学突破：术中实时荧光监测与LC-MS/MS联用，首次量化人脑PTX分布。
  
• 临床前瞻性：BOIN设计优化了剂量探索效率，为后续2期试验提供260 mg/m²的推荐剂量。
  

其他发现

循环肿瘤DNA分析提示，BBB开放可能增强外周血中GBM基因标志物的检出率，为无创监测提供新思路。研究还发现，瘤周非增强区域的PTX浓度与荧光信号强度呈线性相关（R²=0.82），验证了荧光素作为BBB开放替代标志物的可靠性。