主要作者与发表信息 本综述的主要作者为谈悦涛、林锦菲、李婷、李佳俊、徐瑞华和鞠怀强，其所属机构为中山大学肿瘤防治中心、华南肿瘤学国家重点实验室、肿瘤医学协同创新中心及中国医学科学院消化道肿瘤精准诊疗研究单元。该综述于2021年发表在期刊Cancer Communications上。
报告主题与核心论点 这是一篇关于长链非编码RNA（long noncoding RNAs, lncRNAs）在癌症代谢中作用的综合性综述文章。文章系统地总结并深入探讨了lncRNAs如何通过翻译后修饰（posttranslational modifications, PTMs）机制，调控代谢酶、转录因子及相关信号通路蛋白，从而实现癌症的能量代谢重编程。其核心论点是，lncRNAs通过磷酸化、泛素化、乙酰化和羟基化等多种翻译后修饰，构建了一个灵活且复杂的调控网络，在肿瘤的发生、发展及恶性进展中发挥关键作用，深入理解这一网络有助于发现新的癌症诊断标志物和治疗靶点。
lncRNAs介导代谢酶的翻译后修饰 文章首先详细阐述了lncRNAs如何通过翻译后修饰直接调控糖酵解途径中的关键代谢酶。 1. PFKFB3（6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3）的调控：PFKFB3是糖酵解的关键变构激活剂。综述援引研究指出，lncRNA AGPG（actin gamma 1 pseudogene）能够特异性结合PFKFB3的C端结构域，通过抑制其在第302位赖氨酸（Lys302）上的泛素化（ubiquitination）及随后的蛋白酶体降解，稳定其表达并激活糖酵解通量，从而驱动食管鳞癌的代谢重编程。另有研究表明，lncRNA YIYA（linc00538）通过与CDK6（cyclin-dependent kinase 6）结合，促进其对PFKFB3的磷酸化（phosphorylation），从而增强葡萄糖代谢并促进乳腺癌生长。 2. PGK1（磷酸甘油酸激酶1）的调控：PGK1是糖酵解中首个产生ATP的酶。研究发现，lncRNA Metalnc9（linc00963）通过阻断PGK1的泛素化降解来稳定PGK1蛋白，进而激活PI3K/Akt/mTOR信号通路，加速非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的转移。类似地，在胆囊癌中，lncRNA GBCDRlnc1（gallbladder cancer drug resistance-associated lncRNA1）作为“诱饵分子”，直接阻止PGK1的泛素化降解，并通过形成GBCDRlnc1/PGK1/ATG5-ATG12复合物上调自噬水平，从而诱导耐药。 3. PKM2（丙酮酸激酶肌肉同工酶M2）的调控：PKM2催化糖酵解的限速步骤。文章指出，多种lncRNAs通过泛素-蛋白酶体途径调控PKM2的稳定性。例如，AC020978 通过稳定PKM2/HIF-1α复合物，形成一个正反馈环，增强NSCLC的侵袭性。FEZF1-AS1（FEZ family zinc finger protein 1 antisense ribonucleic acid 1）通过结合并增加PKM2的稳定性，促进结直肠癌（colorectal cancer, CRC）的糖酵解和转移。相反，Linc01554 则加速PKM2的泛素化降解，从而抑制肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）的糖酵解。此外，lncRNA HULC（highly up-regulated in liver cancer）可作为接头分子，增强LDHA和PKM2与上游激酶FGFR1的相互作用，导致二者磷酸化水平升高，从而增强肝癌细胞的糖酵解。
lncRNAs介导转录因子的翻译后修饰 除了直接调节代谢酶，lncRNAs还能通过翻译后修饰调控代谢相关的转录因子，间接影响代谢酶的表达。 1. HIF-1α（缺氧诱导因子-1α）的调控：HIF-1α是调控糖酵解基因表达的核心转录因子。文章列举了多种调控机制：在乳腺癌中，HISLA（HIF-1α-stabilizing lncRNA）通过阻断PHD2（proline hydroxylase domain 2）与HIF-1α的相互作用，抑制其羟基化（hydroxylation）和降解。LINK-A（long intergenic noncoding RNA for kinase activation）则通过激活BRK和募集LRRK2激酶，分别在Tyr565和Ser797位点磷酸化HIF-1α，从而在常氧条件下稳定并激活HIF-1α，促进三阴性乳腺癌的糖酵解重编程。在缺氧条件下，受HIF-1α诱导的LincRNA-p21能竞争性结合VHL，阻止其对HIF-1α的泛素化，形成一个正反馈环路，维持HIF-1α的高表达。此外，MALAT1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1）也被发现能通过减少VHL介导的HIF-1α泛素化，上调HK2（hexokinase 2）、ENO1（enolase 1）等糖酵解酶的表达。 2. c-Myc的调控：c-Myc是细胞代谢的“主调控因子”。综述指出，在CRC中，GLCC1（glycolysis-associated lncRNA of colorectal cancer 1）通过直接与分子伴侣HSP90（heat shock protein 90）相互作用，保护c-Myc免于泛素化降解，从而重编程糖代谢。LINRIS（long intergenic noncoding RNA for IGF2BP2 stability）则通过抑制IGF2BP2（insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 2）的泛素化和自噬-溶酶体降解，来稳定其蛋白，进而促进下游靶基因c-Myc的翻译和有氧糖酵解。相反，发挥抑癌作用的lncRNA MEG3（maternally expressed gene 3）通过增强c-Myc的泛素化依赖性降解，抑制其靶基因LDHA、PKM2和HK2的表达。 3. NF-κB（核因子κB）的调控：NF-κB在细胞代谢等多种生物学过程中发挥核心作用。该团队前期的研究发现，lncRNA CAMK-A（calcium-dependent kinase activation）通过同时结合激酶PNCK和抑制蛋白IκBα，促进PNCK在Ser32位点磷酸化IκBα，导致其降解和NF-κB的激活，从而调控肿瘤微环境和能量代谢。而作为肿瘤抑制因子的DRAIC（downregulated RNA in cancer）和KRT19P3（keratin 19 pseudogene 3），则分别通过抑制IKK复合物介导的IκBα磷酸化和调节IκBα的去泛素化，来失活NF-κB信号。
lncRNAs介导代谢信号通路中其他蛋白的翻译后修饰 lncRNAs还能通过翻译后修饰调控关键代谢信号通路。 1. AMPK信号通路：作为细胞能量感受器，AMPK的激活依赖于磷酸化。研究发现MACC1-AS1通过上调MACC1，并经由AMPK/Lin28轴增强胃癌细胞的糖酵解和抗氧化能力。ANRIL（antisense noncoding RNA in the INK4 locus）和LINP1（lncRNA in nonhomologous end joining pathway 1）分别在急性髓系白血病（acute myeloid leukaemia, AML）中通过促进AMPK磷酸化来加速疾病进展。NBR2（neighbour of BRCA1 gene 2）则是在能量应激下被LKB1-AMPK通路诱导，并反过来与AMPK结合，促进其磷酸化，形成一个前馈调控模型。 2. PI3K/Akt信号通路：此通路是关键的生长和代谢调控中枢。Linc00470通过结合FUS和Akt形成三元复合物，锚定FUS于胞质并增加Akt磷酸化，进而抑制HK1的泛素化，促进胶质母细胞瘤的糖酵解。AK023948则通过促进DHX9与p85的相互作用增强p85稳定性，从而促进Akt活性。而Loc572558通过使Akt和MDM2去磷酸化并激活p53，在膀胱癌中发挥抑癌作用。 3. p53信号通路：p53能通过逆转Warburg效应来抑制癌症。在翻译后修饰层面，PRAL（p53 regulation-associated lncRNA）通过竞争性结合HSP90，阻断MDM2介导的p53泛素化降解，增强其稳定性。相反，LINK-A则增强p53的K48多聚泛素化降解。MALAT1则通过增强SIRT1介导的p53去乙酰化（deacetylation）来抑制其下游靶基因。
研究意义与展望 该综述系统性地梳理了lncRNAs通过翻译后修饰调控癌症代谢重编程的复杂网络，其科学价值在于，它不仅总结了该领域的最新进展，更为未来的研究指明了方向。研究总结的lncRNAs展现了作为可靠癌症诊断生物标志物和治疗靶点的巨大潜力。文章最后指出，未来的研究应关注lncRNAs在肿瘤微环境（尤其是免疫微环境）重塑中的作用，以及环状RNA（circular RNAs, circRNAs）等其他非编码RNA在此过程中的功能，这对于全面理解肿瘤发展及发现可干预的细胞脆弱性至关重要。