关于非霍奇金淋巴瘤中PD-1/PD-L1表达机制及预后意义的免疫组化研究综述报告
本文是一篇发表于《Oncotarget》期刊2017年第8卷第27期（页码44960-44975）的综述文章。文章标题为《非霍奇金淋巴瘤中PD-1/PD-L1的表达机制与预后相关性：免疫组化研究总结》。通讯作者为法国图卢兹大学医院中心的Camille Laurent。作者团队来自法国多个顶尖的研究与医疗机构，包括图卢兹大学癌症研究所、图卢兹癌症研究中心、巴黎科尚医院病理科、第戎大学医院血液科以及巴黎笛卡尔大学研究中心等。
论文主题与背景 本综述的核心主题是系统总结和探讨程序性死亡受体1（Programmed Death 1， PD-1）及其配体PD-L1在非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin Lymphoma， NHL）中的蛋白表达情况、上调机制以及这些表达的预后价值。其学术背景建立在肿瘤免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂疗法的革命性进展之上。以PD-1/PD-L1为靶点的单克隆抗体在黑色素瘤、肺癌等多种实体瘤治疗中取得了突破，能够重建持久的抗肿瘤免疫。然而，在血液系统恶性肿瘤中，这一新型治疗策略的研究相对较少，尽管在难治/复发性霍奇金淋巴瘤中已观察到令人鼓舞的临床反应。因此，本文旨在梳理当前关于NHL（特别是非霍奇金淋巴瘤）中PD-1/PD-L1轴的知识，为将该疗法拓展至NHL领域提供理论基础和生物标志物依据。
主要观点与论据阐述
第一，PD-1/PD-L1轴的生物学功能及其在肿瘤免疫逃逸中的作用。 文章首先阐述了PD-1/PD-L1通路在生理条件下的核心作用是限制自身免疫，在炎症环境中抑制外周组织T细胞的活性。在肿瘤背景下，这一通路被肿瘤细胞“劫持”以实现免疫逃逸。当肿瘤细胞或肿瘤微环境中的抗原提呈细胞表达PD-L1，并与肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-Infiltrating Lymphocytes， TILs）表面的PD-1结合时，会传递抑制性信号，导致T细胞凋亡、失能或功能耗竭，从而削弱抗肿瘤免疫反应。在淋巴瘤中，这种异常表达不仅限于TILs，某些淋巴瘤细胞本身也会异常表达PD-1（如部分T细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病）或PD-L1（如部分B细胞和T细胞淋巴瘤）。文章指出，在NHL细胞系中，阻断PD-L1能够抑制增殖，提示该轴在淋巴瘤发生中扮演关键角色。
第二，驱动PD-L1在淋巴瘤细胞中过度表达的内在和外在机制。 文章详细综述了导致淋巴瘤细胞PD-L1过表达的多种机制，并指出这些机制可能在同一肿瘤中共存。其主要机制包括： 1. 遗传学改变： 染色体9p24.1位点（包含PD-L1和PD-L2基因）的获得、扩增或易位，可以直接激活PD-L1启动子，导致其过表达。这在原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（Primary Mediastinal B-cell Lymphoma， PMBL）、某些弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffuse Large B-cell Lymphoma， DLBCL）亚型以及EB病毒（Epstein-Barr Virus， EBV）阴性霍奇金淋巴瘤中较为常见。 2. 致癌信号通路激活： 通过JAK/STAT通路的组成性激活。例如，在间变性大细胞淋巴瘤中，NPM-ALK融合蛋白通过激活STAT3上调PD-L1；在DLBCL的活化B细胞样（Activated B-Cell-like， ABC）亚型中，MYD88 L265P突变可导致JAK/STAT通路持续活化。 3. 病毒感染： EBV感染是PD-L1上调的重要驱动因素。EBV编码的潜伏膜蛋白1（Latent Membrane Protein 1， LMP1）可通过激活AP-1（c-Jun/Jun-B）通路直接作用于PD-L1增强子，也可通过诱导炎症细胞因子（如IFN-γ）间接激活JAK/STAT通路，从而上调PD-L1表达。这解释了为何EBV相关的淋巴组织增生性疾病（如老年性EBV阳性DLBCL、移植后淋巴组织增生性疾病）普遍高表达PD-L1。 4. 炎症细胞因子： 肿瘤微环境中产生的细胞因子，如IL-10，可以通过激活JAK/STAT信号通路诱导PD-L1表达，这是一种“适应性免疫抵抗”机制。
第三，PD-1/PD-L1在不同类型NHL中的表达模式总结。 文章通过一个详尽的表格（表1）汇总了截至发表时多项免疫组化研究的数据，系统比较了不同NHL亚型中PD-1和PD-L1在肿瘤细胞和微环境细胞中的表达频率、检测方法、评分标准及其与预后的关联。这是本文的核心实证部分。 * 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）： PD-L1在肿瘤细胞中的表达率约为10%-30%，在非GCB亚型（尤其是ABC亚型）中更为常见。PD-L1也表达于肿瘤相关巨噬细胞等微环境细胞。相反，PD-1主要表达于TILs，而非肿瘤细胞。PD-L1在肿瘤细胞的表达与不良预后显著相关，而PD-1+ TILs的数量与预后的关系存在争议，部分研究显示高PD-1+ TILs与较好预后相关，可能与抗肿瘤免疫反应的存在有关。 * 滤泡性淋巴瘤（Follicular Lymphoma， FL）： 肿瘤细胞通常不表达PD-L1，但肿瘤微环境中存在丰富的PD-1+细胞，包括滤泡辅助性T细胞（T follicular helper， Tfh）。PD-1表达的预后意义较为复杂，取决于其表达模式：滤泡内PD-1+细胞浸润通常与较好预后相关，而弥漫性或滤泡间区PD-1+细胞浸润则提示较差的预后和更高的转化风险。 * 其他B细胞淋巴瘤： 慢性淋巴细胞白血病（CLL）的增殖中心内，部分肿瘤性B细胞（前免疫母细胞/副免疫母细胞）和反应性T细胞可表达PD-1。关于PD-L1在CLL肿瘤细胞上的表达，研究结果不一致。淋巴浆细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和边缘区淋巴瘤的肿瘤细胞通常PD-L1阴性。 * T细胞淋巴瘤（T-cell Lymphoma， TCL）： PD-1表达是源自Tfh的淋巴瘤（如血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、滤泡性T细胞淋巴瘤）的诊断性标志物。PD-L1在Tfh淋巴瘤肿瘤细胞中表达率低，但在间变性淋巴瘤激酶阳性间变性大细胞淋巴瘤（ALK+ ALCL）中因NPM-ALK融合激活STAT3而频繁高表达。在皮肤T细胞淋巴瘤（如蕈样肉芽肿、Sézary综合征）和成人T细胞白血病/淋巴瘤中，也观察到PD-1和/或PD-L1的异常表达。
第四，PD-1/PD-L1表达在NHL中的预后价值及其临床意义。 文章强调，PD-L1在肿瘤细胞的过表达与多种侵袭性NHL的不良预后相关，例如在DLBCL和某些T细胞淋巴瘤中。这使其成为一个潜在的预后生物标志物。更重要的是，PD-L1表达被视为预测免疫检查点抑制剂疗效的潜在生物标志物。在实体瘤和霍奇金淋巴瘤的早期临床试验中，PD-L1阳性患者往往从抗PD-1/PD-L1治疗中获益更多。然而，文章也客观指出，部分PD-L1阴性患者同样有效，因此PD-L1蛋白表达作为单一预测标志物存在局限性，需要结合肿瘤突变负荷、CD8+ T细胞预先浸润等其他因素。 文章回顾了早期临床试验数据：在复发/难治性NHL中，抗PD-1药物（如nivolumab， pembrolizumab）显示出一定疗效，尤其在PMBL和FL中反应率较高，但在TCL中反应率较低。这提示不同淋巴瘤亚型对免疫检查点阻断的敏感性可能与其PD-1/PD-L1表达模式及肿瘤微环境差异有关。
第五，当前挑战与未来展望。 文章指出了该领域面临的关键挑战： 1. 检测标准化缺失： 不同研究使用的抗体克隆、免疫组化流程、评分阈值（cut-off值）不统一，导致PD-1/PD-L1表达率的报道差异很大，影响了研究结果的可比性和临床应用的可靠性。建立标准化的检测和判读流程至关重要。 2. 生物标志物验证不足： 在NHL中，尚未像在部分实体瘤那样，正式验证PD-L1表达、突变负荷或T细胞浸润作为免疫治疗反应的预测标志物。 3. 联合治疗策略： 鉴于单药疗效有限或存在耐药，文章展望了联合治疗的前景，例如将PD-1/PD-L1抑制剂与抗CD20、抗CD30等靶向疗法结合，或与其他免疫检查点抑制剂（如抗CTLA-4、抗LAG-3、抗CD137）联用，以克服免疫抵抗，提高疗效。
论文的意义与价值 本综述文章具有重要的学术价值和临床指导意义： 1. 系统性总结： 首次对NHL领域内关于PD-1/PD-L1蛋白表达的免疫组化研究进行了全面、系统的梳理和总结，将分散的研究数据整合在一个框架内，为研究者提供了清晰的“知识地图”。 2. 机制深入阐释： 不仅总结了表达现象，还深入阐述了导致这些表达的内在（遗传、致癌信号）和外在（病毒、细胞因子）分子机制，加深了对淋巴瘤免疫逃逸复杂性的理解。 3. 临床转化桥梁： 紧密联系临床实践，详细讨论了PD-1/PD-L1表达的预后意义，并前瞻性地评估了其作为免疫检查点抑制剂治疗NHL的预测性生物标志物的潜力和挑战，为设计临床试验和筛选潜在获益患者提供了理论依据。 4. 指明研究方向： 明确指出了当前研究中的空白和标准化工作的紧迫性，并对联合免疫治疗等未来发展方向进行了展望，对推动该领域的后续研究和临床转化具有积极的引导作用。
这篇综述是肿瘤免疫学与淋巴瘤学交叉领域的一篇重要文献，它系统性地构建了关于NHL中PD-1/PD-L1轴的知识体系，并为将这一革命性的免疫治疗策略应用于更广泛的淋巴瘤患者奠定了坚实的理论基础。