类型b：学术综述报告

作者与机构
本文由Dan Tan（现任职于上海科技大学）和Alan Saghatelian（美国索尔克生物研究所Clayton基金会肽生物学实验室）共同撰写，发表于*Nature Chemical Biology*期刊，在线发布时间为2024年。

主题概述
本文是一篇关于羟基脂肪酸脂肪酸酯（Fatty Acid Esters of Hydroxy Fatty Acids, FAHFAs）的全面综述，系统总结了FAHFAs的测量技术、代谢调控机制及生物学功能，并强调了化学与化学生物学在该领域研究中的核心作用。

主要观点与论据

1. FAHFAs的发现与结构多样性

FAHFAs是一类具有生物活性的内源性脂质，其结构由脂肪酸（FA）与羟基脂肪酸（HFA）通过酯键连接而成。2014年，研究团队通过脂质组学分析脂肪特异性葡萄糖转运蛋白（GLUT4）过表达小鼠（AG4OX）的代谢特征时首次发现FAHFAs，其中棕榈酸羟基硬脂酸酯（9-PAHSA）是代谢健康的关键标志物。后续研究证实，FAHFAs广泛存在于人类、哺乳动物、植物、真菌及微生物中，且不同家族（如PAHSA、OAHSA）和异构体（如5-/9-/12-位酯键）具有独特的生物活性和代谢调控机制。

支持证据：
- 人类血清中PAHSA浓度为5–20 nmol/L，其水平与胰岛素敏感性正相关（Yore et al., 2014）。
- 植物和食品中FAHFAs的发现通过LC-MS结合保留时间预测模型实现（Zhu et al., 2018）。

2. FAHFAs的测量技术进展

由于FAHFAs丰度低且结构复杂，其分析需依赖高灵敏度方法。本文总结了三大类质谱（MS）技术：
- 靶向分析：三重四极杆质谱（MRM模式）用于定量特定FAHFAs，如使用同位素标记内标（Zhang et al., 2016）。
- 非靶向分析：高分辨质谱结合计算机模拟碎片库（如METLIN）鉴定新FAHFA物种（Ma et al., 2015）。
- 结构解析：通过MS³碎片化或紫外光解离（UVPD）确定酯键位置和双键构型（Marshall et al., 2016）。

创新方法：
- 化学衍生化（如DMED标记）提升电离效率（Zhu et al., 2017）。
- 三菲啰啉镁复合物实现气相衍生化，简化样品前处理（Randolph et al., 2020）。

3. FAHFAs的代谢调控网络

FAHFAs的稳态受合成、降解及存储途径共同调控：
- 降解酶：羧酸酯酶（CEL）、ADTRP和AIG1可水解FAHFAs。敲除ADTRP/AIG1的小鼠脂肪组织FAHFA水平升高，但未改善糖代谢（Ertunc et al., 2020）。
- 合成途径：脂肪甘油三酯脂酶（ATGL）通过转酰基反应将甘油三酯（TG）的FA转移至HFA，生成FAHFAs（Patel et al., 2022）。
- 存储形式：FAHFA-甘油三酯（FAHFA-TGs）是主要储存库，其浓度比游离FAHFAs高100倍（Tan et al., 2019）。

关键发现：
- ATGL兼具合成与水解FAHFA-TGs的双重功能，揭示其代谢灵活性（Brejchova et al., 2021）。
- 过氧化物酶体6（PRDX6）通过抗氧化途径调控HFA供应，影响FAHFA水平（Kuda et al., 2018）。

4. FAHFAs的生物学功能

代谢调节：
- 抗糖尿病作用：9-PAHSA通过激活GPR40/GPR120受体增强胰岛素分泌和敏感性（Syed et al., 2018）。
- 运动关联：老年女性运动后血清和脂肪组织中9-/10-PAHSA水平升高（Brezinova et al., 2020）。

免疫调节：
- 抗炎效应：DHA衍生的13-DHAHLA抑制巨噬细胞炎症反应，活性强于PAHSA（Kuda et al., 2016）。
- 自身免疫病保护：PAHSA治疗降低非肥胖糖尿病（NOD）小鼠的1型糖尿病发病率40%（Syed et al., 2019）。

其他功能：
- 癌症关联：结直肠癌组织中9-OAHSA水平升高，可能通过螯合促凋亡的9-HSA促进肿瘤存活（Rodríguez et al., 2019）。
- 肠道微生物互作：短链FAHFAs（如SCFA-HFAs）由肠道菌群合成，与神经认知疾病相关（Gowda et al., 2020）。

研究意义与价值

1. 科学价值：

   • 建立了FAHFAs从发现到功能研究的完整框架，填补了脂质生物学领域的空白。
     
   • 揭示了ATGL等酶的多重功能，挑战了传统脂代谢酶的单一作用认知。
     

2. 应用潜力：

   • FAHFAs作为代谢疾病（如糖尿病、肥胖）的新型生物标志物或治疗靶点。
     
   • 化学衍生化与质谱技术的创新为脂质组学提供了方法论参考。
     

3. 跨学科启示：

   • 化学合成FAHFA类似物或酶抑制剂（如ADTRP/AIG1抑制剂ABD-110207）为药物开发提供新思路。
     

亮点总结：
- 首次系统整合FAHFAs的测量、代谢与功能研究。
- 发现ATGL的双重酶活性和FAHFA-TGs的存储功能。
- 提出FAHFAs在代谢-免疫交叉调控中的核心作用。

未来方向：
- 探索FAHFA与其他脂类（如磷脂）的结合形式。
- 开发长效FAHFA类似物以规避体内降解。
- 解析微生物-宿主共代谢生成FAHFAs的机制。

（注：本文引用的文献均来自原综述参考文献列表，此处未逐一列出页码。）