本研究由来自美国多个顶尖医疗研究机构的团队合作完成，主要作者包括Shruti Gupta（哈佛医学院/布莱根妇女医院）、Kavita Mistry（贝斯以色列女执事医疗中心）、Dennis G. Moledina（耶鲁医学院）和Meghan E. Sise（麻省总医院）等共计34名研究者，发表于2025年6月的《Kidney International》期刊（Volume 108, pp.491-496）。该研究针对免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）治疗引发的急性间质性肾炎（ICI-AIN）诊断难题，首次通过多层次生物标志物研究确立了尿液CXCL9化学因子的诊断价值。

学术背景

在肿瘤免疫治疗领域，ICIs通过激活T细胞显着改善了癌症治疗效果，但约15%-25%患者会出现急性肾损伤（ICI-AKI），其中ICI-AIN是最常见的病理类型。鉴别ICI-AIN与其他类型AKI具有重要临床意义：ICI-AIN需立即停用ICIs并启用皮质激素治疗，而其他AKI则采取支持疗法。目前金标准——肾活检存在创伤性及延迟诊断的问题，因此开发非侵入性生物标志物成为迫切需求。既往研究发现急性间质性肾炎（AIN）患者尿液中C-X-C基序配体9（CXCL9）表达上调，但这一发现在ICI治疗背景下尚未得到系统验证。

研究流程与方法

本研究采用”发现-验证”两阶段设计：

第一阶段（发现阶段）：
纳入3个美国癌症中心的79例受试者（38例活检确诊的ICI-AIN、36例非AIN-AKI、25例ICI治疗无AKI者），使用Olink公司的Target 96免疫肿瘤学/炎症反应蛋白组学面板检测140种尿液蛋白。通过Benjamini-Hochberg校正法（FDR<0.05）筛选差异表达蛋白，重点分析干扰素-γ诱导的趋化因子家族（CXCL9/10/11）。

关键技术突破：
开发了改良版夹心电化学发光免疫分析法，其与蛋白质组学检测结果的相关系数达0.94。该方法通过将CXCL9浓度与尿肌酐比值标准化（单位：ng/g），显著提高了不同个体间的可比性。

第二阶段（验证阶段）：
扩大队列至116例受试者（新增17例非ICI抗癌治疗者），使用上述免疫分析法验证CXCL9的诊断效能。为确保病理诊断准确性，研究者特别限定纳入中重度AIN病例，并通过多中心病理复核减少观察者间差异。对照组设计包含四个层级：活检证实非AIN-AKI（n=36）、临床判定非AIN-AKI（n=18）、ICI治疗无AKI者（n=25）、非ICI抗癌治疗者（n=17）。

数据分析方法：
采用受试者工作特征曲线（ROC）分析诊断效能，通过Youden指数确定最佳截断值。为考察特异性，设计了两组敏感性分析：①仅对比ICI-AIN与所有非AIN-AKI ②对比ICI-AIN与全部对照组（含无AKI者）。

主要研究成果

1. 蛋白质组学筛查：
   CXCL9在ICI-AIN组表达量显着高于非AIN-AKI组（>10倍差异，P<0.001），其诊断效能（AUC=0.84，95%CI[0.74-0.93]）优于同家族的CXCL10/11。其他5种差异蛋白（如颗粒酶A）虽具统计学意义，但效应值较小。

2. 免疫验证结果：
   确诊ICI-AIN组的中位尿CXCL9/肌酐比达1494 ng/g（IQR:385-4570），显着高于：非AIN-AKI组（61 ng/g）、ICI无AKI组（11 ng/g）和非ICI治疗组（9 ng/g）。活检证实与临床判定的非AIN-AKI组间无显着差异（74 vs 41 ng/g，P=0.12），印证了临床分组的可靠性。

3. 诊断阈值确立：
   最佳截断值为269.5 ng/g时，灵敏度82%、特异度85%。值得注意的是，该阈值显着高于非ICI相关AIN的既往报道（约100 ng/g），提示ICH治疗背景下需提高诊断标准以避免假阳性。

4. 机制探索发现：
   通过比较不同ICI类型（抗PD-1/PD-L1/CTLA-4）及联用化疗药物患者的CXCL9水平，证实该标志物特异性反映AIN病理过程，而非ICI或化疗药物的直接效应。合并其他免疫相关不良反应（irAEs）患者的CXCL9水平与单纯ICI-AIN组无差异。值得注意的是，尿CXCL9浓度与肾组织炎症程度呈正相关（r=0.73）。

结论与价值

本研究首次在ICI治疗背景下确立了尿CXCL9作为ICI-AIN特异性生物标志物的地位，其核心价值体现在： 1. 临床应用层面：无需肾活检即可实现快速诊断（理论检测时间小时），使患者避免延误治疗或不必要的皮质激素暴露。按美国每年20万ICI使用者估算，可减少约8000例非必要肾活检。 2. 科学机制层面：证实干扰素-γ/CXCR3通路在ICI-AIN发病中的核心作用，为开发靶向治疗（如JAK抑制剂）奠定基础。 3. 方法学创新：建立的”多中心前瞻性样本采集→高通量筛查→定制化检测验证”研究范式，为其他免疫毒性生物标志物研究提供了模板。

研究亮点

1. 临床转化突破：率先开发针对ICI-AIN的即时检测方案，相比传统病理诊断可将确诊时间从5-7天缩短至24小时内。
2. 质量控制创新：通过限定中重度病例、多中心病理复核、批次检测校正等方法，将样本间变异系数控制在<15%。
3. 交叉学科应用：发现肿瘤免疫微环境（如PD-1阻断诱导的干扰素-γ上调）与肾脏毒性间的分子关联，为”肿瘤-肾脏共病机制”研究开辟新方向。

其他重要发现

研究者指出两个特别现象：① 约18%ICI-AIN患者尿CXCL9升高早于血清肌酐变化，提示其可用于早期预警；② 抗PD-1单药治疗者的CXCL9水平显着高于联合CTLA-4抑制剂者（P=0.03），这可能与不同ICI的免疫激活强度相关。这些发现被列为后续研究的重点方向。

该项目获得美国国立糖尿病与消化及肾脏病研究所（NIDDK）等机构资助，相关CXCL9检测技术已申请专利（发明人：Dennis G. Moledina等）。作者团队正开展III期多中心试验（预计纳入1500例患者）以推动该检测的临床转化。