本文是由Fei Li、An Liu、Minggao Zhao和Lanxin Luo等研究者撰写的综述性文章，于2023年发表在Journal of Neurochemistry期刊上。本篇综述首次系统地介绍了星形胶质细胞分泌的几丁质酶样蛋白1(chitinase-3-like protein 1, CHI3L1)在神经系统疾病中的潜在作用。
CHI3L1是一种分泌型糖蛋白，能够调节多种生物学过程，如炎症反应和基因转录信号激活。近年来，异常的CHI3L1表达与多种神经系统疾病相关，并被作为早期检测神经退行性疾病的生物标志物。此外，CHI3L1表达异常也与脑肿瘤的迁移和转移有关，参与免疫逃逸，在脑肿瘤进展中发挥重要作用。在中枢神经系统(central nervous system, CNS)中，CHI3L1主要由活化的星形胶质细胞合成和分泌。因此，靶向星形胶质细胞CHI3L1可能是治疗多种神经系统疾病的有前景的方法，如创伤性脑损伤、缺血性卒中、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症和胶质瘤。
CHI3L1属于几丁质酶样蛋白(chitinase-like proteins, CLPs)家族，这些蛋白虽然缺乏酶活性，但仍保留与几丁质的高亲和力结合能力。人类CHI3L1由两个球状结构域组成：(β/α)8磷酸三糖异构酶(triosephosphate isomerase, TIM)桶结构域和一个小的(α+β)结构域插入。其C端β-链处有一个43个残基的碳水化合物结合裂隙。
多种因素调节CHI3L1的表达，包括微RNA(如miR-24、miR-342-3p等)、细胞因子和生长因子。促炎细胞因子如IL-6、IL-1β、TNF-α等能上调CHI3L1表达，而TGF-β、IL-4和FGF则具有抑制作用。
研究者分析了小鼠和人类脑组织的单细胞RNA测序数据，发现CHI3L1的表达随着脑发育而增加。在成年小鼠脑中，CHI3L1 mRNA主要在星形胶质细胞和中性粒细胞中高表达。而在人类胎儿脑中，CHI3L1主要在小胶质细胞中表达；成人脑中，CHI3L1在不同脑区有差异表达，如小脑区中性粒细胞表达最高，而颞叶区则是星形胶质细胞表达最高。这表明星形胶质细胞和中性粒细胞中的CHI3L1可能在脑功能中发挥重要作用。
虽然星形胶质细胞CHI3L1在脑生理学中的生物学功能尚未完全明确，但研究表明它可能涉及多种神经生物学过程：
这些结果表明星形胶质细胞CHI3L1在早期脑发育中可能发挥重要作用，包括神经前体细胞分化、星形胶质细胞谱系分化和OPC增殖。
CHI3L1通过与多种受体的相互作用激活下游信号通路：
研究发现急性人类和啮齿动物TBI模型中CHI3L1水平升高。在TBI后，CHI3L1转录主要与围对侧皮质组织中的反应性星形胶质细胞相关，从第1天开始升高，保持数天，第12天下降。脑脊液(CSF)CHI3L1水平与脑损伤严重程度相关，死亡病例高于存活病例。然而，CHI3L1敲除小鼠在损伤后21天显示较高的星形胶质增生水平，表明星形胶质细胞CHI3L1表达可能限制星形胶质细胞在神经炎症中的作用。这些研究表明CHI3L1过多或缺乏都可能导致神经炎症，造成严重脑损伤。
卒中后，星形胶质细胞执行多种有害和有益功能。研究显示，CHI3L1转录在急性、亚急性和慢性脑梗死中均有升高，且在急性期最为明显。高CSF和血浆CHI3L1水平与缺血性卒中死亡风险和复发风险增加相关。
然而，CHI3L1缺乏也可能加速卒中发展。CHI3L1敲除小鼠在大脑中动脉闭塞(MCAO)诱导的梗死后24小时显示更高的梗死体积和更低的神经功能缺损评分，并表现出神经元细胞死亡率增加和IL-6、IL-1β等炎症因子释放增加。这表明CHI3L1的缺失通过减少STAT6依赖的M2巨噬细胞/小胶质细胞极化增强神经炎症，从而加速卒中发展。综合来看，维持适当水平的CHI3L1有助于缓解神经炎症和缺血性卒中。
重度AD患者的额叶皮质和白质中CHI3L1阳性星形胶质细胞数量增加。在AD患者中，CHI3L1与星形胶质细胞标志物GFAP共定位，但与神经元或小胶质细胞标志物不共定位。CHI3L1阳性星形胶质细胞通常以簇状出现，通常围绕Aβ斑块和周围有Aβ血管病变的血管。
CSF CHI3L1水平在AD患者中高于健康对照，且与Aβ42水平相关。CSF CHI3L1和CSF GFAP高水平分别与tau和Aβ负担相关，进而与认知障碍相关。这表明在对Aβ和tau积累的反应中存在不同的星形胶质细胞生物标志物特征，有助于理解反应性星形胶质增生异质性与AD进展之间的复杂联系。
研究表明CHI3L1受星形胶质细胞昼夜节律钟控制，并调节AD的发病机制。在小鼠AD模型中，删除CHI3L1会减少Aβ负担，增加斑块周围小胶质细胞溶酶体标志物CD68的表达，表明CHI3L1可能抑制胶质吞噬活化并促进淀粉样蛋白积累。
目前关于PD患者中CHI3L1作用的研究有限。一项研究显示，PD患者的CSF CHI3L1表达明显低于健康对照，这表明PD患者脑中的胶质活化减少。
多项研究表明CSF CHI3L1是MS的诊断和预后生物标志物。在MS中，CHI3L1主要由反应性星形胶质细胞分泌，尤其是位于活性脱髓鞘区域的星形胶质细胞。高CSF CHI3L1水平与MS早期阶段的认知障碍相关。
研究发现，CSF CHI3L1水平随MS病程进展而增加。复发缓解型MS(RRMS)活动期患者和继发进展型MS(SPMS)患者表现出高CHI3L1水平，而非活动RRMS患者与健康对照相似。近期研究表明，CSF CHI3L1和CSF神经丝轻链蛋白(NFL)可以帮助区分MS表型，联合测量这两种生物标志物有助于区分MS表型并预测临床进展。
在ALS患者的额叶皮质区域发现CHI3L1阳性细胞增加，这些细胞仅包括主要位于运动皮质和脊髓白质的星形胶质细胞亚群。CSF CHI3L1已被报道为ALS的神经炎症生物标志物，其水平在ALS患者中明显高于健康对照和ALS拟似患者，与疾病进展速率和认知功能障碍程度相关。然而，ALS患者的CHI3L1水平在症状发作前后通常保持相对稳定。
在胶质母细胞瘤(GBM)微环境中，CHI3L1 mRNA表达明显高于正常组织(平均约60倍)。单细胞测序显示，CHI3L1主要在星形胶质细胞和星形胶质/间质胶质瘤(GBM)表型中表达。
CHI3L1在胶质瘤中调节侵袭、生长、转移和患者存活，并驱动GBM免疫抑制。研究发现，神经纤维瘤抑制因子-1(NF1)在胶质瘤细胞中的敲低会增加CHI3L1的分泌。星形胶质细胞CHI3L1表达受NFI-X3和STAT3调控，这两种因子是已知的胶质细胞生成调节因子。
机制上，反应性星形胶质细胞促进GBM亚型向间质表型转变，驱动丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号传导。这直接由CHI3L1-IL13RA2共结合诱导，导致下游MAPK和Akt信号增强。此外，CHI3L1与半乳凝素3结合可以选择性地促进M2样表型肿瘤相关巨噬细胞迁移和浸润，通过CHI3L1/GAL3-PI3K/AKT/mTOR轴调控NF-κB/CEBPβ转录网络。
在胶质母细胞瘤异种移植动物中，CHI3L1中和抗体能有效抑制肿瘤生长、血管生成和转移。此外，研究设计了一种称为GAL3BP的肽模拟物，可阻断CHI3L1与GAL3的结合，从而抑制肿瘤相关巨噬细胞介导的免疫微环境和减弱肿瘤进展。
CHI3L1主要由星形胶质细胞表达并在脑脊液中丰富存在，但其在大脑中的主要功能尚未完全理解。病理上，越来越多的证据表明CHI3L1参与多种脑部疾病的发病机制，包括急性和慢性疾病。CHI3L1在几乎所有主要脑部疾病中高表达的原因可能是由于疾病状态下星形胶质细胞的活化。慢性脑疾病，特别是AD和MS，特征是CHI3L1表达水平高，被视为诊断和预后生物标志物。急性脑部疾病也表现为CSF CHI3L1水平升高，可能具有有益和有害的双重作用。
未来研究需要解决以下问题： 1. 完全识别CHI3L1的功能域 2. 进一步探索信号通路，包括未知的受体和配体 3. 明确描述星形胶质细胞CHI3L1在脑发育中的功能 4. 完全阐明脑部疾病中星形胶质细胞CHI3L1高水平的影响 5. 研究靶向CHI3L1的潜在药物，特别是星形胶质细胞CHI3L1
这篇综述首次提供了星形胶质细胞CHI3L1作为多种慢性和急性神经系统疾病的预后生物标志物或有前景的治疗靶点的全景视图，为神经系统疾病的诊断和治疗提供了新的思路。