NRF2与氧化应激：机制概述及其在人类疾病中的意义
作者及机构
本文由Vy Ngo（加拿大西安大略大学Schulich医学院病理与检验医学系）与Martin L. Duennwald（同校解剖与细胞生物学系）合作完成，发表于2022年11月的期刊《Antioxidants》。
主题与背景
本文是一篇系统性综述，聚焦于转录因子NRF2（Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2）在氧化应激调控中的核心作用及其与多种人类疾病的关联。氧化应激（Oxidative Stress）由活性氧（ROS）与活性氮（RNS）的过量积累引发，与神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病、癌症等密切相关。NRF2作为抗氧化反应的关键调节因子，通过激活抗氧化酶和II相解毒酶基因的表达，维持细胞氧化还原平衡。本文旨在整合NRF2的分子机制、调控网络及其在疾病中的双重角色（保护性与促癌性），为相关研究提供理论框架。
主要内容与观点
氧化应激与抗氧化防御系统
- ROS/RNS的来源与毒性：ROS既可通过线粒体代谢、炎症反应等内源性途径产生，也可由环境污染、辐射等外源性因素诱发。过量ROS导致脂质、蛋白质和DNA氧化损伤，引发细胞凋亡或恶性转化。
- 抗氧化酶的作用：超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（Catalase）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）等通过级联反应清除ROS。例如，SOD将超氧自由基（O₂•⁻）转化为H₂O₂，再由GPX或Catalase分解为水。
- 抗氧化反应元件（ARE）：ARE是抗氧化基因启动子区的调控序列，NRF2通过结合ARE激活下游基因（如NQO1、HO-1）的转录，形成抗氧化防御网络。
NRF2-KEAP1信号通路的核心机制
- KEAP1的负调控作用：在稳态下，KEAP1（Kelch-like ECH-associated protein 1）作为E3泛素连接酶适配体，介导NRF2的泛素化降解，维持NRF2低水平。
- 氧化应激下的NRF2激活：KEAP1的特定半胱氨酸残基（如Cys151、Cys273、Cys288）被ROS修饰后，构象改变导致NRF2释放，进而核转位并与小MAF蛋白（sMAF）形成异源二聚体，激活ARE依赖的基因表达。
- 非经典调控途径：p21、DJ-1、BRCA1等蛋白通过竞争性结合NRF2或KEAP1，增强NRF2稳定性；而βTrCP通过识别NRF6结构域（如DSGIS motif）促进其降解。
NRF2在疾病中的双重角色
- 保护性作用：
- 神经退行性疾病：阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）患者脑组织中NRF2活性降低，导致抗氧化能力不足。动物模型中NRF2过表达可减轻MPTP诱导的PD样病变。
- 糖尿病并发症：高血糖通过ROS激活NRF2，其靶基因（如HO-1）可减轻肾脏和心肌氧化损伤。NRF2敲除小鼠表现出更严重的糖尿病肾病。
- 促癌性作用：
- 癌症中的NRF2异常激活：KEAP1功能缺失突变或NRF2（NFE2L2）基因突变导致NRF2持续高表达，增强癌细胞对化疗和放疗的抵抗性。例如，34%的肺鳞癌存在NRF2通路异常。
NRF2与其他病理过程
- 炎症调控：NRF2通过抑制NF-κB通路和IL-6等促炎因子，发挥抗炎作用。
- 衰老：氧化损伤累积是衰老的重要驱动因素，NRF2活性随年龄增长而下降，加速细胞功能衰退。
论文价值与意义
本文系统梳理了NRF2的分子机制与疾病关联，具有以下贡献：
1. 理论价值：阐明NRF2-KEAP1通路的动态调控机制，揭示氧化应激与疾病的分子联系。
2. 应用潜力：为靶向NRF2的药物开发提供依据，如NRF2激活剂（治疗神经退行性疾病）或抑制剂（克服癌症化疗抵抗）。
3. 跨学科整合：结合遗传学、生化学和临床医学证据，为氧化应激相关研究提供多维视角。
亮点
- 全面性：涵盖NRF2的基础机制至临床意义，包括其在癌症中的“双刃剑”效应。
- 前沿性：详细解析KEAP1半胱氨酸传感机制及非经典调控途径（如p62介导的自噬降解）。
- 临床相关性：强调NRF2调控策略在治疗糖尿病并发症、神经疾病和癌症中的转化潜力。
本文为理解氧化应激相关疾病的发病机制及治疗靶点提供了重要参考，后续研究可进一步探索组织特异性NRF2调控及其与微环境的交互作用。