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本文由华东师范大学生命科学学院上海市调控生物学重点实验室的陈曦、陈亮和李大力（通讯作者）共同撰写，发表于《Chinese Journal of Biotechnology》2019年12月第35卷第12期，题为《基因治疗在临床应用中的研究进展》（Research Progress of Gene Therapy in Clinical Application）。文章系统回顾了基因治疗的发展历程、技术突破、临床试验进展及上市药物，并对新兴基因组编辑技术的应用前景进行了展望。

1. 基因治疗的发展历史与技术分类

基因治疗的概念始于20世纪60年代，旨在通过递送外源遗传物质修复或替代缺陷基因。文章将基因治疗分为两类：
- 离体基因治疗（ex vivo）：从患者体内提取细胞（如造血干细胞），体外基因修饰后回输。其优势是可筛选高效转导细胞且避免免疫排斥，但操作复杂且存在随机插入突变风险。
- 在体基因治疗（in vivo）：直接通过病毒或非病毒载体将治疗基因递送至体内。操作简便但需解决脱靶效应和免疫反应问题。
早期临床试验（如1995年RV载体治疗SCID）证明了概念可行性，但1999年腺病毒载体引发的致死性免疫反应使领域陷入低谷。21世纪初，慢病毒（LV）和腺相关病毒（AAV）等新型载体的开发推动了安全性提升。

2. 临床试验进展与适应症分布

截至2018年，全球38个国家开展了2930项基因治疗临床试验，主要集中于癌症（64.6%）和罕见病（11.5%）。
- 癌症领域：CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法是代表性成果。2017年，FDA批准了靶向CD19的CAR-T产品Kymriah和Yescarta，用于治疗B细胞恶性肿瘤，缓解率最高达83%。但细胞因子风暴（cytokine release syndrome）仍是重大挑战。
- 遗传罕见病：单基因疾病治疗以基因增补为主。EMA批准的Strimvelis（2016年）通过γ-逆转录病毒递送ADA基因治疗SCID；AAV载体在眼科疾病（如Luxturna治疗Leber先天性黑朦症）和血友病中展现出潜力，但需解决预存抗体中和效应问题。

3. 上市基因治疗药物及其机制

文章梳理了2003-2019年全球获批的9款基因治疗药物，包括：
- Imlygic（2015年）：首个溶瘤疱疹病毒疗法，通过表达GM-CSF激活免疫反应治疗黑色素瘤。
- Zynteglo（2019年）：LV载体修饰HSCs治疗β地中海贫血，患者可脱离输血依赖长达5年。
- Zolgensma（2019年）：AAV9载体递送SMN1基因治疗脊髓性肌萎缩症（SMA），实现单次给药长期疗效。
中国在2003年批准了全球首个基因治疗产品“今又生”（Gendicine），用于头颈部鳞癌，但后续国际进展更为显著。

4. 基因组编辑技术的临床转化

与传统基因增补不同，CRISPR/Cas9、ZFN和TALEN等编辑技术可实现精准基因修复。目前进展包括：
- ZFN：靶向整合凝血因子IX至白蛋白位点治疗血友病B。
- TALEN：编辑异体CAR-T细胞治疗急性髓性白血病。
- CRISPR/Cas9：2019年北京大学团队首次用于编辑HSCs治疗艾滋病合并白血病，但编辑效率需进一步提升。
挑战在于脱靶效应和递送效率，高保真Cas9变体的开发是当前研究重点。

5. 挑战与未来方向

基因治疗仍面临三大风险：载体插入突变、免疫原性和编辑工具的脱靶效应。未来需优化载体设计（如靶向整合策略）、开发低免疫原性递送系统，并通过基础研究深化对疾病机制的认知。

论文价值与意义

本文全面总结了基因治疗从概念到临床的转化历程，突出了载体技术、编辑工具和适应症拓展的协同发展。其价值在于：
1. 学术层面：厘清了技术迭代与临床需求的关联性，为研究者提供历史视角和未来方向。
2. 产业层面：分析了已上市药物的作用机制与局限性，助力药物开发策略优化。
3. 社会意义：强调基因治疗对罕见病和癌症的变革潜力，呼吁加强基础与临床的协同创新。

亮点包括对CAR-T疗法副作用的客观分析、AAV载体免疫原性的解决方案探讨，以及CRISPR临床应用的首次人类数据解读。文章为基因治疗领域的科研人员、临床医生和药物开发者提供了系统性参考。