由广州大学张西廷教授与中山大学/湖南科技大学陈洪教授领衔的研究团队，在《Journal of the American Chemical Society》（J. Am. Chem. Soc.）期刊上，于2025年4月28日在线发表了一项关于肿瘤声动力免疫治疗的重要研究成果，论文标题为“Narrow-Bandgap Iridium(III)-C3N5 Nanocomplex as an Oxygen Self-Sufficient Piezo-Sonosensitizer for Hypoxic Tumor Sonodynamic Immunotherapy”。该研究针对黑色素瘤等实体肿瘤免疫治疗面临的肿瘤免疫原性低、免疫细胞浸润不足以及肿瘤内部缺氧微环境限制治疗效果的难题，创新性地设计并构建了一种新型的、兼具高效压电催化产生活性氧（ROS）和自供氧能力的Ir-C3N5纳米复合物，成功将其开发为一种高效的压电声敏剂，用于克服肿瘤缺氧并激活强有力的抗肿瘤免疫应答。
从学术背景来看，这项研究聚焦于肿瘤声动力疗法（SDT）与免疫治疗的交叉领域。声动力疗法作为一种非侵入性、组织穿透深度大的新兴肿瘤治疗手段，利用声敏剂在超声波激活下产生大量活性氧来杀伤肿瘤细胞。其中，压电材料因其能通过压电催化高效产生ROS而备受关注。然而，传统声动力疗法面临两大瓶颈：一是声敏剂自身宽的带隙结构和电子-空穴对的快速复合导致ROS量子产率低；二是实体肿瘤内部普遍存在的缺氧微环境，不仅阻碍免疫细胞浸润，还限制了依赖于氧气的ROS生成效率，严重削弱了SDT的疗效并抑制了免疫反应。因此，开发能够同时增强压电催化性能并缓解肿瘤缺氧的新型声敏剂，是实现高效声动力免疫治疗的关键。本研究旨在通过将氮化碳材料与金属铱配合物相结合，构建一种带隙窄、偶极矩大、且能催化内源性过氧化氢分解产氧的智能纳米复合物，以期在超声激活下产生ROS风暴，诱导肿瘤细胞发生焦亡（Pyroptosis）和免疫原性细胞死亡（ICD），从而激活先天性和适应性免疫，实现对原发瘤、远端瘤及转移瘤的长期免疫监控和治疗。
研究的工作流程系统而严谨，从材料设计合成、表征、性能测试到深入的体外、体内生物学机制验证和疗效评估，共包含五个主要阶段。
第一阶段是Ir-C3N5纳米复合物的设计、合成与物理化学表征。研究团队首先通过热聚合法制备了二维氮富集氮化碳（C3N5）纳米片，并以铱(III)三联吡啶配合物（Ir(tpy)Cl3）为前驱体，通过回流反应成功合成了Ir-C3N5纳米复合物。利用透射电子显微镜（TEM）、原子力显微镜（AFM）和元素映射证实了其纳米片形貌以及C、N、Ir元素的均匀分布。X射线光电子能谱（XPS）和X射线吸收精细结构谱（EXAFS）分析共同证实了Ir(tpy)Cl3通过Ir-N配位键成功锚定在C3N5纳米片上，其中Ir的配位环境从Ir(tpy)Cl3中的3个N和3个Cl变为Ir-C3N5中的4个N和2个Cl，这与密度泛函理论（DFT）计算预测的单齿配位结构（通过C3N5的三唑环N原子配位）一致。材料学表征数据显示，与单纯的C3N5相比，Ir-C3N5的带隙从2.01 eV显著缩小至1.56 eV，偶极矩从2.04 D增大至3.84 D，压电系数（d33）从1.26 nm/V提升至1.98 nm/V。这些关键参数的变化表明，Ir(III)的配位有效调控了C3N5的局部极化状态，增强了其压电极化和电荷分离能力，为高效压电催化奠定了基础。
第二阶段是压电催化性能与产氧能力的体外验证。研究团队系统评估了Ir-C3N5在超声波（US）激活下产生多种ROS（包括单线态氧1O2、羟基自由基·OH和超氧阴离子·O2-）的能力。使用DPBF、TMB、DHE等荧光探针以及电子顺磁共振（ESR）光谱检测发现，在模拟肿瘤微环境（加入H2O2）并施加超声的条件下，“Ir-C3N5 + H2O2 + US”组产生了最强烈的ROS信号，其1O2的生成速率常数是常用声敏剂TiO2的3.5倍。更重要的是，研究发现Ir-C3N5能够在无超声条件下特异性催化肿瘤微环境中过量的H2O2分解产生氧气，溶解氧浓度最高可达19.84 mg/L，且遵循米氏酶动力学模型，表现出类过氧化氢酶活性。这种自供氧能力使得Ir-C3N5能够在缺氧条件下仍维持高效的ROS生成，这是其区别于C3N5和TiO2的关键优势。电化学测试（如压电力显微镜、交流阻抗谱）进一步证实，Ir-C3N5在超声下具有更高的电流响应和更低的电荷转移阻抗，表明其电子-空穴分离效率显著提升。DFT计算揭示了其电荷密度差分和能带结构变化，从理论上解释了性能增强的机制：Ir(III)配位诱导了从C3N5到[Ir(tpy)]3+的电荷转移，在超声导致的能带弯曲下，更有利于电子和空穴分别参与生成·O2-和·OH的反应。
第三阶段是体外细胞水平的作用机制与免疫激活研究。研究首先确认了Ir-C3N5能够特异性地靶向并积聚在肿瘤细胞（A375和B16F10细胞）的溶酶体中。在超声激活下，Ir-C3N5产生的ROS导致溶酶体破裂，这通过吖啶橙（AO）荧光探针从红变绿得以证实。溶酶体破裂进而阻断了自噬流，表现为自噬标志蛋白LC3-II的累积和p62蛋白的降解受阻。研究进一步发现，这种ROS累积和自噬抑制共同激活了Caspase-1/GSDMD介导的细胞焦亡通路：cleaved Caspase-1和GSDMD-N蛋白表达显著上调；细胞形态出现肿胀、膜孔形成；上清液中焦亡相关炎症因子IL-1β和乳酸脱氢酶（LDH）大量释放。尤为重要的是，这种焦亡过程伴随着免疫原性细胞死亡（ICD）的发生：钙网蛋白（CRT）在细胞膜表面暴露，高迁移率族蛋白B1（HMGB1）和ATP向胞外释放，热休克蛋白70（HSP70）表达上调。这些损伤相关分子模式（DAMPs）的释放，成功将死亡的肿瘤细胞转变为“疫苗”，从而激活免疫应答。在Transwell共培养实验中，经“Ir-C3N5 + US”处理的肿瘤细胞上清，能够有效地将M2型抑瘤巨噬细胞极化为M1型抗瘤巨噬细胞，并促进其分泌TNF-α、IL-6等促炎因子，同时抑制IL-10等抗炎因子，表明其能逆转肿瘤免疫抑制微环境。
第四阶段是体内抗肿瘤疗效与系统免疫激活评估。研究团队建立了小鼠B16F10黑色素瘤模型（包括原发瘤和远端瘤模型），通过尾静脉注射Ir-C3N5后进行局部肿瘤超声治疗。结果显示，“Ir-C3N5 + US”治疗组对原发瘤和远端瘤的生长抑制率均超过96%，疗效显著优于单纯的C3N5或TiO2联合超声的治疗组。组织切片H&E和TUNEL染色显示治疗组肿瘤细胞大量坏死和DNA断裂。免疫组化证实肿瘤组织中LC3、p62和Caspase-1高表达，与体外发现的“自噬抑制 焦亡”通路一致。更重要的是，流式细胞术分析显示，治疗后肿瘤微环境中细胞毒性T细胞（CD8+ CTLs）和辅助性T细胞（CD4+ Th）的浸润比例显著增加，而免疫抑制性的调节性T细胞（Tregs）比例下降。同时，脾脏中成熟树突状细胞（DCs）的比例大幅上升，血清中IFN-γ、TNF-α等促免疫细胞因子水平升高。这些数据充分证明，Ir-C3N5的压电催化治疗能有效激活全身性的抗肿瘤免疫应答。
第五阶段是转录组学分析及临床相关性探索。通过对“Ir-C3N5 + US”治疗组和对照组的肿瘤组织进行RNA测序（RNA-seq）分析，从基因组层面揭示了其作用机制。基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析表明，治疗显著激活了与焦亡、T细胞活化、自然杀伤细胞活化、抗原提呈、Toll样受体信号通路等相关的基因集。其中，与焦亡相关的Casp1基因和与免疫细胞浸润相关的Pyhin1、Ccl4等基因显著上调。研究团队进一步利用癌症基因组图谱（TCGA）数据库进行临床相关性分析，发现Casp1和Pyhin1的高表达与黑色素瘤患者更好的预后呈正相关，且与肿瘤免疫循环评分和免疫细胞浸润程度正相关，这为Ir-C3N5治疗的潜在临床转化价值提供了数据支持。此外，研究还构建了肿瘤前哨淋巴结转移模型，证明该疗法能激活淋巴结中的免疫应答，产生长效的免疫记忆（效应记忆T细胞，Tem增多），并有效抑制肿瘤肺转移，显著延长荷瘤小鼠的生存期。
本研究的主要结论是：成功构建了一种新型窄带隙、自供氧的Ir-C3N5压电声敏剂。Ir(III)的配位有效缩小了材料带隙、增大了偶极矩，从而大幅提升了其压电催化产生ROS的性能。该纳米复合物能靶向溶酶体，在超声激活下通过产生ROS引发溶酶体破裂、自噬抑制，进而特异性激活Caspase-1/GSDMD焦亡通路。此过程伴随ICD发生，释放大量DAMPs，从而强力激活先天免疫（巨噬细胞M1极化）和适应性免疫（CTLs、Th细胞浸润与活化），建立起系统性的长效抗肿瘤免疫，有效抑制原发瘤、远端瘤生长及肿瘤转移。其科学价值在于，创新性地将金属配合物与二维压电材料相结合，通过配位化学策略同时解决了压电材料电荷分离效率低和肿瘤缺氧微环境两大难题，为设计高性能、多功能的声敏剂提供了新范式。在应用价值上，该研究为克服实体肿瘤，尤其是缺氧性肿瘤的免疫治疗抵抗提供了全新的纳米药物候选和联合治疗策略，具有重要的转化医学潜力。
本研究的亮点突出：第一，材料设计新颖：首次利用富氮C3N5作为纳米配体与Ir(III)配合物构建纳米复合物，巧妙地将金属配合物的催化活性（分解H2O2产氧）与压电材料的超声响应特性相结合，实现了“ROS生成”与“缺氧缓解”的协同。第二，机制研究深入系统：从材料物理化学性质（压电、能带）、到细胞生物学事件（溶酶体靶向、自噬抑制、焦亡、ICD），再到动物水平的系统免疫激活（细胞免疫、体液免疫、免疫记忆）和组学验证（转录组、TCGA数据库），形成了一个完整、严谨的证据链条，清晰阐明了“压电催化→焦亡→免疫激活”的全新作用轴。第三，治疗策略高效且具普适性：所开发的Ir-C3N5在极低氧浓度（1%）下仍能有效工作，其诱导的焦亡是一种高免疫原性的细胞死亡方式，能有效克服传统凋亡免疫原性低的缺点，为肿瘤免疫治疗，特别是对免疫检查点抑制剂响应不佳的“冷肿瘤”的转化，提供了有前景的解决方案。