癌症相关成纤维细胞（CAFs）研究共识：肿瘤微环境调控的新框架
作者与发表信息
本文由Erik Sahai（英国弗朗西斯·克里克研究所）等30余位国际知名癌症研究者联合撰写，发表于Nature Reviews Cancer 2020年3月刊（Volume 20），标题为“A framework for advancing our understanding of cancer-associated fibroblasts”。
主题与背景
本文是一份基于2019年Cold Spring Harbor Laboratory Banbury中心会议的共识声明，旨在总结癌症相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblasts, CAFs）的研究现状、挑战与未来方向。CAFs是肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）中的核心非突变细胞，通过细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）重塑、生长因子分泌及免疫调节等机制影响癌症进展和治疗响应。尽管CAFs靶向治疗潜力巨大，但其异质性、双重作用（促瘤与抑瘤）及研究方法局限性仍是领域内主要挑战。
主要观点与论据
CAFs的定义与起源
- 定义难题：CAFs缺乏独特标记物，通常通过形态（梭形）、位置（肿瘤间质）及排除上皮/内皮/白细胞标记来鉴定。常用标记包括波形蛋白（Vimentin）、血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）、α-平滑肌肌动蛋白（αSMA）和成纤维细胞激活蛋白（FAP）。
- 多源性与争议：多数CAFs源自局部驻留成纤维细胞的激活，但骨髓间充质干细胞（MSCs）、脂肪细胞等也可能转化而来。小鼠模型显示，谱系追踪技术因缺乏特异性启动子而受限，例如Col1a2-Cre和Col5a1-Cre驱动的实验结果差异显著。
CAFs的激活机制
- 关键信号通路：转化生长因子β（TGFβ）、溶血磷脂酸（LPA）、白介素-1（IL-1）和IL-6通过SMAD、SRF（血清反应因子）、NF-κB和STAT转录因子驱动CAFs活化。
- 机械应力与反馈环路：ECM刚度通过YAP/TAZ和SRF途径促进αSMA表达，形成“基质硬化-信号激活”正反馈。此外，DNA损伤、热休克因子1（HSF1）及治疗（如化疗、放疗）亦可诱导CAFs表型。
CAFs的功能多样性
- 促转移与免疫调节：
- ECM重塑：CAFs分泌基质交联酶（如LOXL2）和蛋白酶，形成促侵袭的“轨道”，同时通过增加组织硬度阻碍药物递送。
- 免疫抑制：CAFs分泌CXCL12、TGFβ和IL-6，抑制CD8+ T细胞功能；FAP+ CAFs与调节性T细胞（Tregs）富集相关。
- 代谢支持：自噬的CAFs为癌细胞提供丙氨酸，促进三羧酸循环（TCA循环）。
- 亚型与可塑性：单细胞测序揭示CAFs存在“肌成纤维细胞样（myCAFs）”和“炎症性（iCAFs）”亚型，分别高表达αSMA和IL-6，且TGFβ可抑制IL-1R信号以维持亚型特异性。
靶向CAFs的治疗策略与挑战
- 临床尝试：表1列举了靶向CAFs的临床试验，包括：
- 抑制激活：FGFR抑制剂（如JNJ-42756493）、Hedgehog通路抑制剂（如Vismodegib）。
- 干预功能：靶向CXCR4（AMD3100）、LOXL2（Simtuzumab）或降解透明质酸（PEGPH20）。
- “正常化”CAFs：维生素D受体激动剂（如Paricalcitol）可逆转胰腺星状细胞活化。
- 挑战：CAFs异质性导致治疗效应不一，例如Hedgehog抑制剂在胰腺癌临床试验中意外加速进展，提示需精准调控亚型。
未来研究方向
- 命名与标记标准化：建议以功能（如基质生成、免疫调节）为基础分类，结合表面标记（如FAP、αSMA）。
- 技术创新：需开发高特异性抗体、空间转录组技术和活体成像方法，以解析CAFs的时空动态。
- 临床整合：呼吁在免疫治疗试验中常规记录CAFs数量及亚型，以评估联合治疗潜力。
意义与价值
本文系统梳理了CAFs生物学的最新进展，提出了跨学科合作框架，强调需平衡CAFs靶向的“精准性”与“安全性”。其核心贡献在于：
1. 理论层面：揭示CAFs的异质性、可塑性及双重角色，挑战了传统“一刀切”治疗策略。
2. 临床转化：为优化现有疗法（如免疫检查点抑制剂）提供组合靶点，如CXCL12阻断可增强T细胞浸润。
3. 方法论：推动单细胞技术与力学生物学在肿瘤微环境研究中的应用。
亮点
- 共识性：首次汇集国际专家意见，制定CAFs研究的标准与优先事项。
- 跨学科视角：整合发育生物学、免疫学、生物力学和代谢研究，全面解析CAFs功能。
- 临床警示：指出CAFs靶向需避免“过度消融”，保留其抑瘤亚群的功能。
本文为肿瘤微环境研究提供了路线图，其框架亦适用于其他基质细胞（如周细胞、脂肪细胞）的探索，有望在未来十年推动个体化癌症治疗的突破。