学术报告：《The Lactylation-Macrophage Interplay: Implications for Gastrointestinal Disease Therapeutics》

作者及机构
本综述由Xinzhen Che（山东中医药大学第一临床医学院）、Yixin Zhang、Xiqi Chen（山东中医药大学附属医院）、Guangdong Xie、Jinling Li（山东中医药大学针灸推拿学院）、Chengchao Xu（山东中医药大学康复医学院）、Chunhua Zhang（山东第一医科大学附属山东省立医院）、Yong Zhu（通讯作者）和Xinyu Yang（通讯作者）合作完成，发表于Frontiers in Immunology（2025年7月9日）。文章题为《乳酸化修饰与巨噬细胞的相互作用：对胃肠道疾病治疗的启示》，聚焦乳酸化（lactylation）这一新型表观遗传修饰在巨噬细胞极化（macrophage polarization）中的作用及其对胃肠道疾病（如炎症性肠病、胃癌、结直肠癌等）的调控机制。

主要观点与论据

1. 乳酸化修饰的分子机制及其生物学功能

乳酸（lactate）作为糖酵解（glycolysis）的终产物，近年被重新定义为一种代谢信号分子，通过组蛋白乳酸化（histone lactylation）调控基因表达。2019年，Zhang团队首次发现乳酸可共价修饰组蛋白H3K18位点（H3K18la），形成动态可逆的表观遗传标记，影响巨噬细胞从促炎M1型向修复型M2型的极化转变。
- 支持证据：
- 乳酸化修饰由“写入酶”（如p300/CBP家族的乳酰转移酶）和“擦除酶”（如HDAC1-3去乳酰化酶）共同调控。实验表明，p300过表达可显著提升HEK293T细胞中H3K18la水平，而shRNA敲低p300则使其减少至对照组的35%。
- 乳酸化修饰不仅存在于组蛋白，还广泛分布于非组蛋白（如线粒体酶复合物、溶酶体TFEB蛋白等），通过调控代谢重编程（metabolic reprogramming）和染色质三维结构重塑基因转录。

2. 巨噬细胞异质性及其在胃肠道疾病中的双重作用

巨噬细胞具有高度可塑性，其极化状态（M1/M2）在胃肠道疾病中呈现双刃剑效应：
- 促炎M1型：通过NF-κB/STAT3通路加剧炎症性肠病（IBD）的黏膜损伤，但可抑制胃癌细胞铁死亡（ferroptosis）。
- 修复型M2型：通过VEGF/PD-L1轴促进肿瘤血管生成和免疫逃逸，但亦可分泌IL-10缓解炎症。
- 支持证据：
- 在结直肠癌（CRC）中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过CCL20-CCR6信号轴分化为M2亚型，上调精氨酸酶1（Arg1）并抑制iNOS表达，促进肝转移。
- 单细胞代谢组学显示，IBD患者的肠道巨噬细胞存在糖酵解重编程，乳酸积累通过GPR81受体抑制cAMP-PKA信号，促进M2极化。

3. 乳酸化调控巨噬细胞极化的分子通路

乳酸通过多模式调控巨噬细胞功能：
- 代谢-表观遗传交叉调控：
- “乳酸时钟”模型：早期炎症阶段，M1巨噬细胞通过Warburg效应积累乳酸；后期乳酸通过p300介导的H3K18la抑制促炎基因（如TNF-α），激活修复程序（如Arg1）。
- 低pH微环境：肿瘤微环境（TME）中pH降至6.5时，乳酸通过GPR132受体增强CCL18表达，诱导M2极化。
- 关键通路：
- mTORC1信号：乳酸激活mTORC1-AKT/ERK通路，上调PD-L1表达。
- HIF-1α稳定化：乳酸通过抑制ATP6V0D2介导的HIF-2α溶酶体降解，促进VEGF分泌。

4. 乳酸化在胃肠道疾病中的治疗潜力

• 炎症性肠病（IBD）：
  
  • 传统中药葛根芩连汤（GQD）通过抑制HDAC3降低H3/H4乳酸化水平，逆转M1/M2失衡。
    
  • 乳酸酵母通过MCT1上调NLRP3转录，同时抑制H3K9乙酰化并促进H3K18la，缓解DSS诱导的结肠炎。
    
• 胃肠道肿瘤：
  
  • 乳酸化驱动的VCAM1-AKT/mTOR-CXCL1轴促进胃癌进展；靶向LDHA抑制剂（如FX-11）可逆转TAMs的免疫抑制表型。
    
• 术后肠梗阻（POI）：
  
  • 乳酸化增强VCAM1启动子可及性，通过CXCL1持续分泌形成炎症恶性循环。
    

论文的意义与价值

1. 科学价值：
   
   • 系统阐明了乳酸化修饰作为代谢-免疫交叉调控枢纽的分子机制，填补了乳酸在表观遗传领域的功能空白。
     
   • 揭示了巨噬细胞极化在胃肠道疾病中的动态平衡规律，为精准治疗提供新靶点（如GPR81、mTORC1）。
     
2. 应用潜力：
   
   • 提出靶向乳酸化酶（如p300/HDAC3）或乳酸转运体（MCT1/4）的联合治疗策略，特别是对耐药性肿瘤和慢性炎症疾病。
     
3. 创新性：
   
   • 首次整合乳酸化修饰、巨噬细胞极化和胃肠道病理的三维关系，提出“代谢微环境重塑免疫表型”的理论框架。
     

亮点总结

1. 跨学科发现：将代谢产物乳酸与表观遗传学、免疫学交叉融合，拓展了“组蛋白密码”的内涵。
   
2. 疾病特异性机制：解析了乳酸化在IBD、肿瘤、POI等疾病中的差异化调控网络。
   
3. 转化医学启示：传统中药（如GQD）的分子机制验证，为中西医结合治疗提供实证基础。
   

（全文完）