这篇文章属于类型b。

Samuel E. Dalton、Ornella Di Pietro 和 Elisabeth Hennessy 是这篇文章的主要作者，分别来自 MSD（Merck & Co.）、The Francis Crick Institute 和 MSD 美国波士顿分部。该文章以“a medicinal chemistry perspective on fda-approved small molecule drugs with a covalent mechanism of action”为题，于2024年10月31日投稿，并于2025年1月28日被 Journal of Medicinal Chemistry 接受发布。文章聚焦于分析和总结 FDA 批准的基于共价作用机制的小分子药物的化学属性、反应机制、历史发展和未来趋势，旨在为药物化学与发现领域提供全面的参考。

文章主题及主要观点

文章的主题是通过全景式分析，剖析共价机制小分子药物在历史、化学机制、治疗领域分布和未来研究方向中的表现与意义。在此，作者从多个维度列举和分析了关键数据，为药物设计师与科学研究者提供了宝贵的见解。以下为文章的主要观点及详解：

1. 共价机制药物的发展现状与历史

作者指出，共价药物的发展虽然近年来再次受到关注，但其历史可以追溯到20世纪40年代。早期许多共价机制药物在被批准时，其共价机制尚未完全被理解。从2010年开始，“Targeted Covalent Inhibitors (TCIs，靶向共价抑制剂)”的兴起，如 afatinib、ibrutinib 和 osimertinib 的成功，推动了该领域的复兴。

• 具体证据：文章披露了一份数据集，显示截至2023年，共有128种基于共价机制的小分子药物获得 FDA 批准，占总批准小分子药物的7%。
• 治疗领域分布：其中54%的药物用于抗生素领域，18%在肿瘤学，其他领域包括心血管代谢疾病（12%）、神经科学（9%）等。抗生素药物在1970-1989年之间数量最集中，而2010年之后，TCIs 的崛起显著增加了共价药物的多样性。

2. 共价药物的化学反应机制

文章总结了共价药物所采用的化学反应机制，并将其分为四大类别：

1. 加成-消除反应（Addition-Elimination）：占58%，主要包括β-内酰胺类抗生素与酶活性位点的丝氨酸残基反应；
2. 亲核取代反应（Nucleophilic Substitution）：占9%，包括 SN1 和 SN2 机制；
3. 亲核加成反应（Nucleophilic Addition）：占28%，主要涉及 Michael 受体类电亲性基团；
4. 其他反应：如氧化化学反应、生物电子体与小分子亲核体反应等。

作者还分析了这些机制在时间上的变化，特别是2010年之后 Michael 接受体在反应机制应用中的增多。

• 支持数据：文章中提到，包括β-内酰胺类抗生素、丙烯酰胺类和苯并咪唑硫醚类在内的24种功能基具有代表性。其中，12种药物需要通过生物激活才能成为活性形式，这种情况主要出现在2010年之前的药物中。文章推测这是因为随着科学认识的提高，科学家更加注重避免因活性代谢物带来的非特异性反应风险。

3. 可逆性与不可逆性分析

文章探讨了共价药物的可逆性特性及其定义挑战。作者将“可逆”定义为药物在生理条件下可从生物靶点释放，且重获未反应状态的小分子。

• 发现：FDA 批准的药物中，仅13种为可逆共价药物，占10%；不可逆药物占比高达86%；其余4%的药物因文献数据不足而标记为“无法判断”。
• 重要案例：
  • 两种基于可逆加成-消除反应的抑制剂 Relebactam 和 Avibactam，被设计为环状反应分子，其中离去基团被分子内部连接，因而可诱导逆向反应。这被认为是一种新颖且有潜力的可逆性设计策略。

值得注意的是，自2010年以来，可逆共价药物批准数量明显增加，这可能反映了更安全耐受的药物开发趋势。

4. 反应设计的新颖性与未来可能性

作者重点讨论了当前抗癌药物中使用的不同电亲性基团（warheads），如 Michael 接受体、硫酯和碳酸酯等。同时，文章指出一些“反向”设计的探索机会，例如设计亲核分子来靶向生物电子体。

• 特定支持实例：例如 Avibactam 和 Relebactam 的分子结构设计，为药物研发领域提供了一个启发性的思考维度，即如何使离去基团嵌套于分子内以实现可逆结合效果。

此外，文章讨论了通过实验技术和机器学习进行筛选的高通量蛋白组学技术、非蛋白目标的界面工程（Induced Proximity）等前沿发展方向。

5. 对共价药物的未来展望

文章最后总结了共价药物的重要研究意义：

1. 科学价值：通过揭示历史数据及其背后的规律，文章为研究人员提供了一种总览全行业发展方向及潜在研究切入点的途径。这些规律包括对不可逆性/可逆性机制的再分析、亲和力调控的设计以及新型化学反应路径的研究。
2. 应用价值：共价机制药物在多个治疗领域的应用潜力，例如针对未药物化的蛋白靶点。这不仅扩展了化学家的工具箱，还提出了优化药物动力学和安全性的新方向。

结论

总体来看，这篇文章为共价药物开发领域提供了一个全面的视角，通过历史数据的系统总结和多样化治疗领域的应用分析，为共价药物在制药工业及学术研究领域的广泛使用提供了理论支持。文章指出的重点方向——可逆共价设计策略和高通量靶点技术——为后续研究奠定了基础。

学术亮点

1. 独特的数据集：首次公开涵盖所有 FDA 批准的基于共价机制的小分子药物的全面数据。
2. 历史与趋势分析：揭示共价药物从传统抗生素到现代靶向抑制剂的演化路径。
3. 创新点：提出反向药物设计和嵌套离去基团等潜在研究方向，为未来药物发现提供启发。