这项研究是一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验，主要作者为Ian T. Zajac (来自澳大利亚联邦科学与工业研究组织健康与生物安全部门及弗林德斯大学)、Naomi Kakoschke (澳大利亚联邦科学与工业研究组织)、Barbara Kuhn-Sherlock (BKS咨询公司，新西兰) 和 Linda S. May-Zhang (Blue California，美国)。研究成果以《The effect of ergothioneine supplementation on cognitive function, memory, and sleep in older adults with subjective memory complaints: a randomized placebo-controlled trial》为题，于2025年6月27日发表在学术期刊《Nutraceuticals》（第5卷，第15期）上。
该研究植根于营养神经科学和老年健康领域。随着人口老龄化，与年龄相关的认知衰退已成为一个重大的公共卫生问题。研究表明，认知衰退受可改变的风险因素影响，其中营养干预是重要策略之一。然而，以往针对单一营养素（如B族维生素、维生素C/E、Omega-3脂肪酸）的研究结果常不一致，部分原因可能与这些营养素的生物利用度低、代谢快或剂量不标准有关。近年来，一种名为麦角硫因（Ergothioneine）的膳食来源抗氧化剂受到关注。麦角硫因是一种天然存在的氨基酸，主要存在于蘑菇中，人体自身不能合成，但可通过特定的OCTN1转运蛋白高效吸收，并在大脑等易受氧化应激和炎症影响的器官中高浓度累积。临床前研究表明麦角硫因具有神经保护作用，如改善老年小鼠的学习记忆能力、保护海马神经发生等。在人类观察性研究中，较低的血液麦角硫因水平与轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI）、痴呆症、帕金森病等风险升高相关。然而，在干预性研究方面，特别是在认知健康（无确诊认知障碍）的老年人群中补充麦角硫因的效果尚不明确。因此，本研究旨在填补这一空白，探究麦角硫因补充剂对具有主观记忆抱怨（即自觉记忆力下降但临床评估未达障碍标准）的健康老年人的认知功能、记忆和睡眠的影响。研究的具体目标是：通过一项为期16周的随机对照试验，比较每日补充10毫克或25毫克麦角硫因与安慰剂的效果，主要评估指标为综合记忆（Composite Memory）的客观变化，并探索对其他认知领域、主观记忆、主观睡眠质量以及相关血液生物标志物的影响。
本研究的工作流程严谨且详细，包含以下主要步骤：研究设计、参与者招募与筛选、随机分组与干预、研究评估与数据收集、以及数据分析。研究设计为单中心、为期16周、随机、双盲、安慰剂对照的三臂试验。三个干预组分别为：每日25毫克麦角硫因（Ergoactive®品牌）、每日10毫克麦角硫因、以及安慰剂组。研究方案获得相关伦理委员会批准，并在临床试验注册机构进行了预注册。研究的主要终点是基线（第0天）至第112天（16周）综合记忆评分的变化。参与者为年龄在55至79岁之间、社区居住、有主观记忆抱怨（通过记忆评估临床问卷得分≥25分界定）的成年人。关键的排除标准包括确诊的痴呆症（蒙特利尔认知评估得分≤22）、当前抑郁症、未控制的高血压、可能影响认知功能或研究依从性的其他疾病或治疗（如神经退行性疾病、未治疗的睡眠障碍、近期放化疗史等）。整个研究流程共纳入147名参与者。
在参与者筛选和入组后，采用基于网络的交互式随机化服务，按性别、年龄组和记忆抱怨分数进行分层，将参与者以1:1:1的比例随机分配至三个干预组。受试产品和安慰剂胶囊在外观上完全相同，以确保双盲。受试者被指示每日早晨随餐服用一粒胶囊，持续16周。研究期间通过产品归还计数来监测依从性，低于80%依从性的参与者会通过电话随访。在评估流程方面，参与者在基线（第0周）、第4周和第16周（终点）总共进行三次主要评估。核心评估工具包括：1) 中枢神经系统生命体征（CNS Vital Signs, CNS-VS）计算机化神经认知测试电池：用于客观评估认知功能。该测试生成多个领域的标准化分数，包括主要结局指标“综合记忆”，以及“言语记忆”、“视觉记忆”、“处理速度”、“执行功能”、“精神运动速度”、“反应时间”、“复杂注意力”、“认知灵活性”等多个次要领域。分数以100为均值，15为标准差，分数越高表示表现越好。2) 前瞻与回溯记忆问卷（Prospective and Retrospective Memory Questionnaire, PRMQ）：用于评估主观记忆，特别是前瞻性记忆（记得未来要做的事）和回溯性记忆（回忆过去的信息）失败频率。3) 利兹睡眠评估问卷（Leeds Sleep Evaluation Questionnaire, LSEQ）：用于评估主观睡眠质量，包含“入睡”、“睡眠质量”、“醒来”和“醒后行为”四个维度，采用视觉模拟量表评分。4) 血液生物标志物分析：在每次访视时采集空腹血样（约34毫升）。分析的指标包括：血浆麦角硫因水平（使用液相色谱-四极杆飞行时间质谱法）、淋巴细胞端粒长度（使用流式细胞术）、炎症细胞因子（IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-α, IFN-γ，使用多重检测试剂盒）、肝功能指标（天冬氨酸氨基转移酶 Aspartate Aminotransferase, AST；丙氨酸氨基转移酶 Alanine Aminotransferase, ALT）、肾功能指标（肌酐）、血常规、高敏C反应蛋白，以及事后分析的氧化三甲胺（Trimethylamine N-oxide, TMAO，使用酶联免疫吸附测定法）。
数据分析方面，研究预先设定了样本量（每组50人，共150人），以检测主要结局的小到中等效应。实际招募了147人。数据分析基于意向性治疗（Intention-To-Treat, ITT）人群（所有随机化并至少服用一剂研究产品的参与者）和符合方案（Per Protocol, PP）人群（依从性≥80%且完成所有访视和主要结局数据者）。对于主要和次要结局，采用混合效应重复测量方差分析（Mixed-effects repeated measures ANOVA）模型，以治疗组、时间点、性别及其交互作用作为固定效应，以年龄和记忆抱怨分数作为协变量，以受试者作为随机效应。残差的正态性通过图形评估，必要时进行数据转换。对于认知测试中的“简单注意力”领域，由于变异极大且无法可靠转换，被排除在分析之外。事后两两比较采用Tukey’s HSD检验。统计显著性设定为p值小于0.05。对于多个次要结局的显著性检验，应用了Benjamini-Hochberg错误发现率程序进行校正。安全性数据则主要通过描述性统计和临床参考范围进行评估。
研究的主要结果内容丰富，具体如下：首先，参与者基线特征均衡，三组间在年龄、性别、认知评分等方面无显著差异。参与者的基线认知功能处于正常范围偏高水平（神经认知指数中位数约105）。基线血浆麦角硫因水平也较高，中位数为1154 nM，且组间无差异。其次，血浆麦角硫因水平的变化验证了干预的有效性。补充麦角硫因导致了剂量和时间依赖性的血浆水平显著升高。与基线相比，10毫克组在第4周和第16周分别升高了约3倍和6倍；25毫克组则分别升高了约6倍和16倍。这表明补充剂被有效吸收并累积。在主要结局（CNS-VS综合记忆）上，ITT人群分析未发现显著的组间治疗效应或时间效应。然而，在第4周时，25毫克组显示出显著的组内改善（最小二乘均值增加5.20分），表明该剂量可能在短期内对记忆表现有积极影响。但这一改善并未持续到第16周。安慰剂组和10毫克组未显示出显著的组内变化。这一结果提示，在认知功能相对完好的健康老年群体中，麦角硫因对客观综合记忆的改善效应可能有限且短暂。
在次要的客观认知功能方面，结果较为复杂。研究发现，“反应时间”存在显著的“时间×治疗”交互作用。10毫克组在第4周时相对于安慰剂和25毫克组有轻微改善，而25毫克组在第16周时表现出更大的改善趋势。在“精神运动速度”上，PP分析中发现了总体治疗效应，但这主要是由于10毫克组的表现与安慰剂组有差异，且结果反而有利于安慰剂组，其意义尚不明确。对其他认知领域（如执行功能、处理速度等）的组间比较均未达到统计学显著性。研究者还进行了大量的组内分析，以观察每个组从基线到第16周的变化。结果显示，安慰剂组在神经认知指数、精神运动速度和言语记忆方面有显著改善，这可能反映了重复测试带来的练习效应。10毫克组在复杂注意力、认知灵活性和执行功能方面有显著组内改善，但视觉记忆却显著下降，呈现领域特异性的不一致结果。25毫克组则表现出更广泛的组内改善，包括神经认知指数、复杂注意力、认知灵活性、执行功能和言语记忆。这些组内结果说明补充麦角硫因可能在某些认知领域有积极影响，但由于安慰剂组也表现出改善（练习效应），使得组间差异难以凸显，也凸显了在该人群中检测出超越练习效应的认知改善的挑战性。
在主观记忆方面，研究取得了更积极和一致的结果。在符合方案集中，分析发现麦角硫因对“前瞻性记忆”有显著的总体治疗效应。具体而言，安慰剂组的主观前瞻性记忆评分随时间显著下降（变得更差），而25毫克组的评分保持稳定，两者间差异显著。10毫克组也呈现出剂量依赖性的改善趋势。这表明每日25毫克麦角硫因补充可能有助于防止健康老年人主观前瞻性记忆的衰退。在主观睡眠方面，结果同样积极。对于LSEQ中的“入睡”维度，在符合方案集中发现了显著的总体治疗效应，且在ITT人群中也有趋势。这种效应呈剂量依赖性，主要由25毫克组的改善驱动。该组在“入睡”方面表现出显著的组内改善，而安慰剂组无变化。这表明较高剂量的麦角硫因可能有助于改善睡眠启动（即更容易入睡）。在探索性生物标志物方面，结果具有启发性。对于淋巴细胞端粒长度（细胞衰老的标志物），未发现显著的组间差异。但组内分析显示，10毫克组的端粒长度从基线到第16周有显著增加，且这种效应在女性参与者中更为明显。这是首次在人类干预研究中观察到麦角硫因可能对端粒长度有积极影响，尽管结果尚属初步。在炎症标志物方面，仅肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在25毫克组中显示出组内下降的趋势，其他炎症指标无显著变化。在安全性方面，研究结果非常令人鼓舞。未报告与麦角硫因相关的不良事件。更重要的是，研究观察到潜在的肝脏保护作用：25毫克组在第16周时，血浆AST水平出现显著的组内下降；对于ALT，在男性参与者中，安慰剂组的ALT水平显著升高，而25毫克组则略有下降，两者间差异显著。这表明麦角硫因可能具有剂量依赖性的保肝效应，尤其是在男性中。此外，作为心血管风险潜在指标的氧化三甲胺（TMAO）水平，在补充麦角硫因后并未升高，进一步支持了其安全性。
基于以上结果，本研究得出的主要结论是：在这项针对有主观记忆抱怨的健康老年人进行的16周随机对照试验中，麦角硫因补充被证明是安全且耐受性良好的。虽然在客观认知功能（尤其是主要结局综合记忆）方面的改善效应较为有限、短暂且未在组间显示出显著优势，但在主观感受方面观察到了明确的益处。具体而言，每日补充25毫克麦角硫因能够显著改善主观前瞻性记忆（防止其下降）和主观睡眠启动（更容易入睡），且这些效应呈剂量依赖性。此外，研究还发现了麦角硫因对肝脏功能的潜在保护作用，以及可能对细胞衰老标志物（端粒长度）的积极影响。研究者认为，鉴于参与者的基线认知功能和血浆麦角硫因水平（中位数已高于文献提出的“健康”阈值810 nM）相对较高，可能产生了“天花板效应”，限制了观察到进一步显著认知改善的空间。因此，本研究的结果应被视为初步和探索性的。其科学意义在于，这是首个在认知健康的老年人群中进行麦角硫因补充的剂量范围研究，为这种新兴营养素的神经保护潜力提供了早期的人类干预证据，特别是在主观记忆和睡眠这两个与认知衰退风险密切相关的领域。应用价值方面，研究结果支持将麦角硫因作为一种安全的膳食补充剂，用于支持健康老年人的主观认知健康和睡眠质量。同时，研究发现的肝脏保护趋势也为探索其更广泛的健康益处提供了线索。
本研究的亮点在于：第一，研究对象的特殊性：聚焦于“主观记忆抱怨”但认知功能完好的老年人群体，这是认知衰退的早期风险阶段，研究此类干预具有重要的预防医学意义。第二，研究设计的严谨性：采用随机、双盲、安慰剂对照、多剂量设计，并同时进行了ITT和PP分析，增强了结果的可靠性。第三，评估维度的全面性：不仅评估了客观神经心理测试，还纳入了主观记忆和睡眠问卷，并结合了多种血液生物标志物（从药代动力学、炎症、细胞衰老到安全性指标），提供了多维度的效应图谱。第四，重要的安全性发现：明确证实了麦角硫因补充的短期安全性，并首次在人体试验中提示了其潜在的肝脏保护作用和不会升高TMAO水平的特点。第五，提出了关键的研究方向：基于本研究的发现和局限性，明确指出了未来研究需要更长的干预周期，以及应根据基线麦角硫因水平或认知功能进行分层，以更好地识别出最可能获益的人群。这些亮点共同构成了本研究在营养与脑健康领域的贡献。