报告内容

主要研究作者及发表情况
本文题为“Engineering a Near-Infrared Spiro-Based Aggregation-Induced Emission Luminogen for DNAzyme-Sensitized Photothermal Therapy with High Efficiency and Accuracy”，由Yingying Chen, Sheng-Yi Yang, Xinwen Ou等研究者完成，分别隶属于香港科技大学、中国武汉大学及相关研究机构，通讯作者为Wenqian Yu, Fuan Wang, Jacky W. Y. Lam及Ben Zhong Tang，主要研究分布在化学、材料科学以及肿瘤治疗等新兴交叉学科领域，该研究成果发表于《Journal of the American Chemical Society》，发表时间为2024年12月12日，DOI为https://doi.org/10.1021/jacs.4c14818。

研究背景与目的

本研究聚焦于肿瘤治疗中的光热疗法（Photothermal Therapy, PTT）优化，特别是以具有聚集诱导发光（Aggregation-Induced Emission, AIE）特性的荧光分子为基础的光热转换材料如何提升治疗效率和精准度。AIEgens作为一种新兴的光热转换剂，集成了成像与治疗双重功能，在肿瘤光热消融中展现了巨大潜力。然而目前传统AIEgens存在光热及光致发光性能协调性不佳的问题，加之肿瘤细胞在高温下会引发热休克及抗凋亡机制，从而降低治疗效果。本研究通过设计近红外（Near-Infrared, NIR）范围的螺环型AIEgens，并结合DNAzyme（一种基因沉默工具）调控，靶向解决肿瘤热抗性问题，并最终构建用于肿瘤靶向的综合治疗纳米系统，旨在实现诊疗一体化与治疗增效。

研究流程及实验细节

1. 分子设计与合成

研究团队首次构建具有D–A–D供体-受体结构的螺环型AIE分子TTQ-SA，采用硫代二唑喹喔啉（[1,2,5]thiadiazolo[3,4-g]-quinoxaline, TQ）作为核心受体元素，通过与供体单元（三苯胺）结合构建光电骨架，并设计引入螺环型结构以增强分子非辐射跃迁调控效应。合成步骤中，通过一步缩合反应获得目标分子TTQ-SA，收率为67%。研究使用X射线单晶衍射等技术解析了TTQ及TTQ-SA的晶体结构，详实展示了其分子构型以及分子堆积模式的差异。

2. 分子晶体与光物理机制解析

研究通过单晶分析发现，螺环引入使分子的平面性显著减少，转角的介入提升分子刚性并削弱分子间π–π堆积。还通过减少团聚引起的淬灭效应（Aggregation-Caused Quenching, ACQ）大幅提升聚集态发射效率。此外，TTQ-SA表现出较强的分子内空间电荷转移（Through-Space Charge Transfer, TSCT）效应，且配合孤对电子轨道对其NIR范围吸收和发光性能进行细致调控。

通过理论计算结果，TTQ-SA在激发态下的非辐射跃迁减少，光致发光量子效率显著提高。此外，对比TTQ，TTQ-SA晶体中分子堆积松散，有效避免了强分子间范德瓦尔斯作用，从宏观角度显现其提升光物理性能背后的晶体化学机制。

3. 光热性能与AIE表现探索

光物性测试进一步验证了TTQ与TTQ-SA的差异：TTQ-SA的荧光量子产率达19.7%，明显超过传统AIEgens。通过丙酮与水混合溶液的实验表明，TTQ-SA在较高水分比混合液中展现了更强的AIE特性，其荧光增强效应是调节分子堆积的重要因素。研究团队利用近红外660 nm激光对TTQ-SA测试光热转化效率，发现其在特定浓度与功率密度下转化效率高达56.2%，远高于传统TTQ，且具有优异的热稳定性与复用性，为光热肿瘤治疗提供良好基础。

4. 构建靶向纳米系统并验证治疗增益效应

为了进一步提升联合治疗效果，团队引入DNAzyme，开发抑制肿瘤抗凋亡相关基因（Survivin mRNA）的基因调控机制，将TTQ-SA与DNAzyme共组装到叶酸修饰的PLGA（聚乳酸-羟基乙酯共聚物）平台中，构建纳米系统D/FTS。实验中利用酸性环境促使D/FTS解离，释放Zn2+以启动DNAzyme活性，从而有效切割Survivin mRNA。

在细胞实验中，研究对载药纳米颗粒的细胞摄取、靶向能力、抗肿瘤及抗转移表现进行了详细验证。实验显示，融合光热与基因治疗的靶向纳米系统能够显著抑制乳腺肿瘤细胞存活，且有效提升癌细胞对光热治疗的敏感度。

实验结果及数据支持

主要实验结果：

1. TTQ-SA分子的螺环锁定结构显著提升光热转换效率及AIE特性，通过分子间堆积松散设计有效缓解了传统AIEgens光致发光与光热特性协调性差的问题。
2. D/FTS纳米系统显现良好的肿瘤靶向能力，并通过释放DNAzyme显著降低Survivin蛋白表达，增强光热治疗细胞凋亡能力。
3. 小鼠体内实验进一步验证了靶向纳米系统的显著抗肿瘤及抗转移效果，治疗效果优于当前临床化疗手段（TAC方案）。

数据支持：

• TTQ-SA在近红外吸收强度、荧光偏移、热图像温升曲线等多项数据中，提供了明确的量化支持。
• 小鼠模型中，在综合治疗后，肿瘤体积显著缩小（比对PBS对照组降低80%以上），且肺转移点的数目减少至平均1个以下。

研究结论及价值

1. 通过设计TTQ-SA螺环型AIE分子，高效实现了协调的荧光与光热性能，使其成为肿瘤诊疗一体化理想候选。
2. 将基因沉默工具（DNAzyme）与AIEgens光热平台结合，为调控肿瘤耐热性提供了新策略，有望在未来突破传统PTT的治疗瓶颈。
3. 构建的D/FTS纳米系统展现了肿瘤靶向性、诊断及治疗协同的强大潜力，其实际疗效优于现有化疗方案，对癌症转移的抑制作用亦表现出重要临床意义。

研究亮点

1. 创新性分子设计：利用螺环锁定策略实现NIR范围内高效AIEgens的光热性能优化。
   
2. 基因调控与光热联用：首创将DNAzyme的基因沉默能力与AIEgens结合，有效推动肿瘤细胞凋亡。
   
3. 临床应用潜力：通过动物模型验证，显著提升肿瘤治疗效果，对未来实施更精准的个性化医疗具有启发性价值。
   

本研究为肿瘤治疗的基础研究与实际应用间搭建了高效转换的桥梁，也为未来开发高性能AIEgens及基因治疗方法提供了逻辑清晰的研究范例。