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人工智能驱动的抗体设计与优化计算方法综述
作者与机构
Luiz Felipe Vecchietti*（马克斯·普朗克安全与隐私研究所）、Bryan Nathanael Wijaya*（韩国科学技术院计算学院）等联合团队，发表于期刊《mAbs》2025年第17卷第1期。

主题与背景

本文综述了人工智能（AI）在抗体（antibody）设计与优化中的前沿应用，聚焦于抗原条件化设计（antigen-conditioned design）。抗体作为免疫系统的核心分子，其靶向结合能力在疾病治疗与诊断中具有重大价值。传统抗体开发依赖杂交瘤筛选或噬菌体展示等技术，但存在耗时长、成本高、成功率低等瓶颈。近年来，AI在蛋白质结构预测（如AlphaFold）、序列生成和结合剂设计等领域取得突破，为抗体开发提供了新范式。

核心观点与论据

1. 抗体结构预测的AI方法进展

抗体结构预测是设计的基础，需从一维序列推断三维结构。AlphaFold2（AF2）和RosettaFold（RF）等通用蛋白质预测工具已应用于抗体，但因抗体的互补决定区（CDRs, complementarity-determining regions）具有高度可变性，需针对性优化。例如：
- 抗体专用模型：如DeepH3、ABlooper、IgFold等通过抗体数据库（如SAbDab）训练，显著提升CDR环区预测精度。
- 复合物预测挑战：抗原-抗体复合物结构数据稀缺，AF3和RF2-Antibody通过数据增强（如合成复合物）部分解决此问题，但仍有提升空间。

支持证据：Polonsky等（2023）评估AF2在抗体-抗原复合物预测中的局限性，凸显专用模型的必要性。

2. 抗体表征学习的多模态方法

表征学习将抗体序列或结构映射为低维向量，用于下游任务（如亲和力优化）。关键进展包括：
- 序列模型：基于Transformer的抗体语言模型（ALMs，如IgLM、AntiBERTa）可生成人类化抗体序列，IGLM通过物种和链类型标记实现条件化生成。
- 结构模型：如GearNet结合几何特征，提升结合亲和力预测能力。
- 多模态融合：CSSP通过对比学习统一序列与结构表征，改善结合界面预测。

实验验证：Hie等（2024）利用ESM-2语言模型指导抗体突变，经两轮实验验证结合亲和力提升。

3. 抗原条件化抗体设计的创新方法

抗原条件化设计是核心挑战，需结合抗原信息生成特异性抗体。方法分为三类：
- 序列设计：如ProteinMPNN和IgDesign在已知复合物结构下优化CDR序列，实验验证成功率最高达92.5%（仅框架区突变）。
- 结构生成：DiffAB等扩散模型逐步去噪生成抗体结构，结合Rosetta侧链包装完成全原子设计。
- 协同设计：MEAN（基于图神经网络）和RFDiffusion-Antibody（扩散模型）联合生成序列与结构，后者通过实验证实可设计靶向SARS-CoV-2的纳米抗体。

案例：Bennett等（2025）使用RFDiffusion-Antibody生成单链抗体（scFv），经高通量筛选获得原子级精度的结合剂。

4. 当前局限与未来方向

• 数据瓶颈：实验抗体复合物数据不足（SAbDab仅约9600个结构），需合成数据增强。
  
• 评估标准：现有指标（如RMSD、∆∆G）与实验成功率相关性有限，需建立统一基准。
  
• 多目标优化：需整合亲和力、可开发性（developability）等指标，结合“实验-计算”闭环（lab-in-the-loop）加速迭代。
  

意义与价值

1. 科学价值：系统梳理AI抗体设计的技术框架，揭示序列-结构-功能的关系，推动计算生物学与免疫学交叉。
   
2. 应用潜力：缩短抗体药物研发周期，降低成本，尤其适用于新兴病原体（如COVID-19）的快速响应。
   
3. 方法论创新：扩散模型、图神经网络等AI技术首次实现从抗原到抗体的端到端设计，为蛋白质工程提供普适范式。
   

亮点总结

• 技术全面性：涵盖预测、表征、设计全流程，对比通用蛋白与抗体专用方法差异。
  
• 实验验证：多篇研究（如ProSelM、Shanker等）通过湿实验证实AI设计抗体的可行性。
  
• 前瞻性讨论：提出数据共享平台和自动化实验验证的协作生态，推动领域标准化。
  

此综述为AI驱动的抗体设计领域提供了技术路线图，并指出临床转化需解决的瓶颈问题，具有重要指导意义。