癌症免疫治疗新策略：免疫细胞衔接器的前沿进展

本文由Aurore Fenis、Olivier Demaria、Laurent Gauthier、Eric Vivier及Emilie Narni-Mancinelli合作撰写，发表于*Nature Reviews Immunology*。作者团队来自法国马赛的Innate Pharma研究实验室、艾克斯-马赛大学国家科学研究中心（CNRS）及马赛免疫中心。这篇综述系统总结了癌症免疫治疗领域的最新突破——免疫细胞衔接器（immune cell engagers）的开发与应用，重点探讨了T细胞、γδ T细胞、自然杀伤（NK）细胞及髓系细胞衔接器的设计策略、临床进展及未来方向。

一、免疫细胞衔接器的背景与现状

癌症免疫治疗的核心目标是激活免疫系统识别并清除肿瘤细胞。近年来，T细胞衔接器（如双特异性T细胞衔接器BiTE，bispecific T cell engager）在血液肿瘤治疗中取得显著成功，例如靶向CD19×CD3的Blinatumomab（商品名Blincyto）于2014年获FDA批准。然而，现有疗法仍面临三大挑战：
1. 毒性问题：细胞因子释放综合征（CRS，cytokine release syndrome）和神经毒性限制了剂量提升；
2. 实体瘤疗效不足：肿瘤微环境（TME，tumor microenvironment）的免疫抑制特性阻碍T细胞浸润；
3. 抗原逃逸：肿瘤细胞通过抗原丢失或突变逃避靶向治疗。

为应对这些挑战，新一代免疫细胞衔接器通过优化靶向策略、降低CD3亲和力、联合共刺激分子（如CD137/4-1BB）或开发条件激活型分子（如依赖TME蛋白酶或pH的“Probody”技术）提升安全性与疗效。此外，研究者开始探索非T细胞效应器（如NK细胞、γδ T细胞和髓系细胞）的潜力，以扩大治疗范围。

二、新一代T细胞衔接器的创新设计

1. 提升肿瘤靶向特异性

   • 双抗原靶向：如三特异性抗体（TRITE，trispecific T cell engager）同时靶向CD3、EGFR和EpCAM，可减少单抗原逃逸风险。临床前数据显示，其对EGFR+EpCAM+肿瘤细胞的杀伤效率较单靶向抗体提升100倍。
     
   • 亲和力优化：低亲和力CD3结合域（如AMG424）可减少CRS，同时维持抗肿瘤活性。
     
   • MHC-肽复合物靶向：Tebentafusp（靶向gp100-HLA*A02:01）是首个获批治疗葡萄膜黑色素瘤的TCR样双特异性抗体，其成功推动了类似分子（如靶向NY-ESO-1、MAGE-A4等）的临床开发。
     

2. 限制T细胞过度激活

   • 靶向共刺激分子：如CD137（4-1BB）或CD28的衔接器（如PRS-343）可选择性激活肿瘤浸润T细胞，避免全身免疫反应。临床I期试验显示，PRS-343在HER2+乳腺癌中安全性良好，且未报告CRS。
     
   • 条件激活技术：
     
     • Probody：抗体结合域被肽段屏蔽，仅在TME中被特定蛋白酶（如基质金属蛋白酶）切割后激活。
       
     • ATP/pH响应型抗体：如依赖TME高ATP水平的CD137激动剂，可局部激活免疫应答。
       

三、γδ T细胞衔接器的潜力

γδ T细胞无需MHC限制即可识别肿瘤应激分子（如磷酸化代谢物），且具有天然抗肿瘤活性。目前策略包括：
- 双特异性抗体：如Gammabody（靶向Vγ9Vδ2 TCR和CD1d）在临床试验中用于复发慢性淋巴细胞白血病（CLL）和急性髓系白血病（AML），但因竞争格局终止开发。
- 联合CD16激活：如Rituximab可通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC，antibody-dependent cellular cytotoxicity）激活γδ T细胞杀伤CD20+白血病细胞。

四、NK细胞衔接器的多元化策略

NK细胞通过激活受体（如CD16A、NKG2D、NKp46）直接杀伤肿瘤。当前开发平台包括：
1. 单受体靶向：
- CD16A双特异性抗体：如AFM13（CD30×CD16A）在霍奇金淋巴瘤中显示疗效，正探索与异体NK细胞联用。
- 三特异性NK细胞衔接器（TRIKE）：整合IL-15以促进NK细胞扩增，如GTB-3550（CD33×CD16A×IL-15）在AML中进入临床II期。
2. 多受体协同激活：
- ANKET平台：同时靶向NKp46和CD16，如SAR443579（CD123×NKp46×CD16）在AML中获FDA快速通道资格，早期数据显示安全性优于CD3靶向疗法。

五、髓系细胞衔接器的免疫调控

髓系细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞）可通过抗体依赖性细胞吞噬（ADCP，antibody-dependent cellular phagocytosis）清除肿瘤。新型策略包括：
1. Fc受体靶向：
- IgGA交叉同型抗体：结合IgG1（结合CD64）和IgA（结合CD89）优势，增强ADCP。
2. 免疫调节剂递送：
- CD40激动剂：如AbbV-428（靶向间皮素和CD40）旨在局部激活树突细胞，减少全身毒性。
- 免疫刺激抗体偶联物（ISAC，immune-stimulator antibody conjugate）：如NJH395（HER2-TLR7）通过TLR7激活髓系细胞，在实体瘤中进入临床I期。

六、结论与展望

免疫细胞衔接器正从“T细胞中心”转向多效应器协同的范式。未来方向包括：
1. 联合疗法：如与免疫检查点抑制剂（抗PD-1）、化疗或靶向药联用，克服TME抑制；
2. 实体瘤突破：需解决肿瘤异质性、免疫抑制微环境及递送障碍；
3. 技术创新：如人工智能辅助设计高特异性衔接器，或开发基于患者免疫分层的个性化方案。

本文系统梳理了免疫细胞衔接器的科学逻辑与临床转化路径，为癌症免疫治疗的下一阶段发展提供了关键路线图。