本文是发表于 biomedicine & pharmacotherapy 期刊的一篇综述文章，题为“microvascular pericytes in brain-associated vascular disease”，作者为 qi liu、yingxi yang 和通讯作者 xiaonong fan，作者单位均来自天津中医药大学第一附属医院及国家针灸临床研究中心。该文系统总结了脑微血管周细胞（pericytes）的生物学功能、其在神经血管单元（neurovascular unit, NVU）中的地位，以及周细胞在卒中、痴呆和脑肿瘤等脑相关血管性疾病中的病理作用与潜在治疗价值。

文章首先回顾了周细胞的研究历史与定义。周细胞最早于19世纪70年代由 eberth 和 rouget 发现并描述，1923年由 zimmermann 命名。它们是一种包埋在微血管基底膜（basement membrane, BM）中的多能细胞，沿毛细血管壁和毛细血管后微静脉呈间断分布。由于周细胞缺乏完全特异的分子标记，目前通常联合使用多个标记物进行鉴定，如 pdgfr-β、ng2、desmin、α-sma、rgs5、cd13 和 cd146 等。这些标记物的表达具有动态性，在不同器官、不同发育阶段及不同病理生理状态下存在差异。

在神经血管单元中，周细胞位于脑毛细血管的中心位置，与脑微血管内皮细胞、星形胶质细胞、神经元及细胞外基质等共同构成结构和功能整体。周细胞通过直接接触或信号通路与其他细胞通讯，参与脑血流调节、血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）维持、血管形成与稳定以及神经炎症调控等多重功能。尤其是周细胞在缺血缺氧条件下可获得多能干细胞活性，甚至可分化成为微血管或神经谱系细胞，这使其成为神经修复研究中的重要细胞来源。

关于周细胞对脑血流的调节，文章指出虽然传统观点认为脑血流主要由毛细血管前微动脉调控，但越来越多的研究证据表明周细胞具备收缩功能，能够通过收缩与舒张改变毛细血管直径，从而调节局部脑血流。相关电生理和影像学研究显示，周细胞内含有波形蛋白和 α-平滑肌肌动蛋白（α-sma）等收缩纤维，atp 等信号可通过升高细胞内钙离子浓度诱导周细胞收缩。采用双光子显微镜等的活体研究进一步证实，在生理和病理状态下，周细胞均可调控毛细血管管径和脑血流；周细胞退化可导致神经血管解偶联并减少脑氧供。

在血脑屏障调控方面，周细胞通过多种机制维持其结构与功能完整性。首先，周细胞与内皮细胞之间通过缝隙连接、黏附斑和特殊的 peg-and-socket 结构形成紧密的物理接触，促进内皮细胞间紧密连接蛋白如 occludin 和 zo-1 的表达，从而降低细胞旁通透性。其次，周细胞可分泌转化生长因子-β（tgf-β）、血管生成素-1（angiopoietin-1）等可溶性因子，参与内皮细胞极化和屏障成熟。此外，周细胞还表达 abcg2、p-gp 等多种与屏障相关的转运体，协助维持脑内稳态。周细胞缺失或功能障碍可导致血管通透性增加，并进一步加重脑组织损伤。

在血管生成与维持方面，周细胞贯穿血管新生全过程，包括出芽、迁移、新生血管成熟以及血管生成终止等阶段。周细胞通过分泌血管内皮生长因子（vegf）引导内皮细胞出芽，通过 pdgf-b/pdgfr-β 信号通路被招募到新生血管周围，并通过合成基底膜成分参与血管壁的成熟与稳定。angiopoietin-1/tie2 信号通路在周细胞与内皮细胞相互作用中同样发挥关键作用。周细胞还参与血管基底膜基质的组装，其与内皮细胞之间的异型细胞相互作用对基底膜形成和内皮管腔成熟至关重要。

除结构支持外，周细胞在神经炎症中也具有免疫调节功能。周细胞可表达多种黏附分子如 icam-1 和 vcam-1，并在炎症刺激下上调这些分子的表达，促进白细胞黏附、爬行和跨血管迁移。脂多糖（lps）和促炎细胞因子可诱导周细胞分泌白细胞介素、肿瘤坏死因子-α 等细胞因子及多种趋化因子，从而放大神经炎症反应。周细胞还能响应全身性或中枢性炎症信号，将外周炎症传导入脑内，并在慢性神经炎症状态下导致血脑屏障支持功能下降。

在脑相关血管性疾病中，周细胞功能障碍与卒中密切相关。缺血后周细胞发生持续收缩，造成毛细血管节段性狭窄和血细胞滞留，即使脑动脉再通后也常出现微血管“无复流”现象。周细胞在缺血再灌注中的死亡和僵硬使微循环恢复受限制，加剧组织代谢障碍。此外，周细胞缺失还与缺血组织纤维化瘢痕形成有关，部分 pdgfrβ 阳性基质细胞增殖并沉积细胞外基质，阻碍神经再生。

在痴呆方面，文章强调血管损伤早于神经元退行性改变。周细胞缺失可导致血脑屏障破坏，使血清蛋白等神经毒性大分子进入脑实质，进而引起继发性神经元损伤。周细胞退化还会减少脑内可溶性 β-淀粉样蛋白（aβ）的清除，加速脑淀粉样血管病和 β-淀粉样蛋白沉积。临床研究也发现，阿尔茨海默病患者脑内 pdgfrb 标记的周细胞丢失与 aβ 沉积、纤维蛋白原渗漏和氧供减少相关。此外，周细胞退化可破坏白质微循环，导致髓鞘、轴突和少突胶质细胞丢失；周细胞源性 bmp4 上调还可抑制少突胶质前体细胞成熟，加重白质损伤。

在脑肿瘤中，周细胞是肿瘤血管周围微环境（perivascular niche, PVN）的重要组成部分，对肿瘤新生血管的形成和稳定起关键作用。周细胞被招募到肿瘤血管后可通过产生基底膜成分促进血管生成，但其结构和功能异常又导致肿瘤血管不成熟和通透性增加。周细胞覆盖减少可能增加肿瘤血管渗漏性，利于肿瘤细胞进入循环并促进转移。此外，部分恶性周细胞可在肿瘤微环境中发生增殖并转化为肿瘤细胞，或通过 pdgf-bb/pdgfrβ 信号促进周细胞-成纤维细胞转化，从而推动肿瘤侵袭和转移。高级别胶质瘤中的微血管增生（microvascular proliferation, MVP）也与周细胞异常增殖密切相关。

文章最后讨论了以周细胞为靶点的治疗潜力。由于周细胞具有干细胞样特性并可参与血管修复，它们在再生医学中具有广泛前景。在肿瘤治疗中，周细胞靶向策略主要分为两类：一是利用周细胞标志物实现药物靶向递送，提高抗癌药物在肿瘤中的蓄积；二是通过调节周细胞功能实现血管正常化，改善肿瘤微环境并增强治疗效果。除肿瘤外，周细胞移植在心肌梗死、视网膜血管病变、皮肤损伤和骨缺损等模型中也显示出促进血管形成和组织修复的作用。然而，目前关于周细胞移植在缺血性脑卒中的研究仍较为有限，未来需进一步探索其临床应用的可能性。

总体而言，该综述系统梳理了周细胞的分子标记、在神经血管单元中的核心作用及其在脑相关血管性疾病中的多重功能，强调了周细胞在脑血流调节、血脑屏障维持、血管生成和神经炎症中的关键地位。文章的价值在于为后续研究提供了周细胞异质性、分型以及疾病干预策略的参考框架，并指出了以周细胞为靶点的临床转化研究方向。