Y染色体缺失在癌症与T细胞中的并发性及其对预后的影响

作者及机构
本研究的通讯作者为Dan Theodorescu（美国亚利桑那大学综合癌症中心）和Simon R. V. Knott（美国Cedars-Sinai医疗中心生物医学科学系），第一作者为Xingyu Chen和Yiling Shen等。研究团队由来自Cedars-Sinai医疗中心、清华大学医学院、约翰霍普金斯大学等机构的跨学科团队组成。该研究于2025年4月24日在线发表于《Nature》，标题为“Concurrent loss of the Y chromosome in cancer and T cells impacts outcome”。

学术背景
Y染色体缺失（Loss of Y chromosome, LOY）是男性最常见的体细胞变异之一，既往研究表明外周血单个核细胞（PBMCs）中的LOY与上皮癌死亡率升高相关，而肿瘤细胞中的LOY则与不良预后相关。然而，LOY在PBMCs与肿瘤微环境（TME）中免疫细胞及恶性细胞间的关联机制尚不明确。本研究旨在通过泛癌分析（pan-cancer analysis）揭示LOY在恶性与非恶性细胞中的分布规律、分子特征及其临床意义，并探索LOY如何通过免疫逃逸促进癌症进展。

研究流程与方法
1. LOY的转录组特征构建与验证
- 数据来源：整合癌症基因组图谱（TCGA）中29种癌症类型的4,127例男性患者的bulk RNA测序（RNA-seq）数据，结合外显子测序（WES）确定的LOY状态（LOYDNA vs. WTYDNA）。
- 特征开发：通过差异表达分析筛选出26个Y染色体基因，进一步结合人类蛋白质图谱（Human Protein Atlas）验证，最终确定9个稳定表达的Y染色体基因（如DDX3Y、UTY、KDM5D）构成“Y染色体转录特征”（YCHRS）。
- 验证：在癌症细胞系百科全书（CCLE）的778个男性细胞系中，YCHRS与拷贝数变异（CNA）数据高度一致，证实其预测LOY的准确性（AUC=0.98）。

1. LOY的临床与分子关联分析

   • 临床特征：LOY与年龄、种族（非裔美国人LOY比例更高）、吸烟史及HPV感染状态显著相关。
     
   • 基因组不稳定性：LOY肿瘤表现出更高的肿瘤突变负荷（TMB）、同源重组缺陷（HRD）及染色体不稳定性（如端粒等位基因失衡）。
     
   • 免疫微环境：LOY肿瘤中免疫检查点分子（如PD-L1、CTLA4）表达上调，且抗原呈递相关基因（如MHC I类分子）下调，提示免疫逃逸倾向。
     

2. 单细胞RNA测序（scRNA-seq）解析LOY细胞异质性

   • 数据整合：分析17种上皮癌的497,055个单细胞，开发机器学习模型（基于随机森林）区分LOYSCR（单细胞LOY）与WTYSCR（野生型）细胞。
     
   • 恶性细胞表型：LOY上皮细胞显示糖酵解增强、氧化磷酸化抑制及MHC I类分子表达降低，同时伴随细胞周期通路激活和DNA修复缺陷。
     
   • 免疫细胞影响：CD4+和CD8+ T细胞中LOY诱导免疫抑制表型，如调节性T细胞（Treg）特征富集及细胞毒性功能下降。
     

3. 动物模型验证

   • CRISPR-Y敲除模型：通过CRISPR-Cas9构建Y染色体敲除（Y-KO）的MB49膀胱癌细胞系，发现其促进肿瘤生长并诱导浸润T细胞中LOY。
     
   • 免疫细胞LOY机制：流式分选显示LOY肿瘤微环境中CD45+免疫细胞的Y染色体基因表达降低，但外周血PBMCs未受影响，提示LOY可能由肿瘤微环境局部诱导。
     

4. 临床预后模型

   • 生存分析：TCGA数据显示，LOY上皮细胞与LOY T细胞共存的患者总生存期（OS）最短（HR=1.51）。
     
   • 列线图（Nomogram）：整合年龄、LOY上皮细胞及T细胞特征，构建预后预测模型，校准曲线显示其预测效能接近理想模型。
     

主要结果与逻辑关联
- 恶性细胞LOY驱动肿瘤侵袭性：通过代谢重编程（Warburg效应）和基因组不稳定性促进进展。
- 免疫细胞LOY导致功能失调：CD4+ T细胞向Treg极化，CD8+ T细胞毒性减弱，二者协同加速免疫逃逸。
- 微环境互作：LOY上皮细胞通过未知信号诱导邻近免疫细胞LOY，形成“恶性循环”。

结论与价值
1. 科学价值：首次揭示LOY在肿瘤与免疫细胞中的协同作用，提出“多细胞LOY”驱动癌症进展的模型。
2. 临床意义：LOY可作为预后标志物，并为TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）和CAR-T细胞疗法的疗效差异提供解释。
3. 转化潜力：靶向LOY相关通路（如DNA修复或免疫检查点）可能改善男性癌症患者的治疗策略。

研究亮点
- 方法创新：开发YCHRS签名和单细胞LOY预测算法，实现高通量LOY检测。
- 跨物种验证：结合人类数据与小鼠模型，强化结论的普适性。
- 临床相关性：揭示LOY在免疫治疗耐药中的潜在作用，为个性化医疗提供新靶点。

局限性
部分癌种scRNA-seq数据不足，且LOY诱导免疫细胞的具体机制需进一步实验验证。