关于利用双层光谱探测器计算机断层扫描（CT）影像组学特征预测浸润性肺腺癌程序性细胞死亡配体1（PD-L1）表达的研究报告

本研究的主要作者包括Hua Wang、Yaqiong Ma、Huaxin Li、Min Li、Ying Han、Qi Li、Lihan Zhang、Zhaoxiang Ye和通讯作者Yong-Zi Chen。他们分别来自天津医科大学肿瘤医院（国家癌症临床研究中心、癌症防治重点实验室）、天津市癌症医院机场医院、甘肃省人民医院、天津市肿瘤临床研究中心、赤峰市松山区医院等多个机构。这项题为“Dual-layer spectral detector CT radiomic features to predict programmed cell death ligand 1 expression in invasive lung adenocarcinoma”的研究，以原创研究文章的形式，已于2026年发表在英国放射学会旗下由牛津大学出版社出版的《British Journal of Radiology》（BJR）期刊上。

学术背景

本研究属于肿瘤影像学与精准医学的交叉领域，具体聚焦于利用先进的影像学技术预测肿瘤的免疫微环境标志物。肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中腺癌是最常见的组织学类型。近年来，针对程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）或其配体（PD-L1）的免疫检查点抑制剂（ICIs）在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中显示出卓越疗效，相关临床试验正迅速向可手术的早期疾病阶段扩展。PD-L1的表达水平是指导患者是否应接受免疫治疗的关键生物标志物之一。目前，PD-L1表达的临床检测“金标准”是活检或手术标本的免疫组织化学（IHC）分析。然而，组织取样具有侵入性，且可能因肿瘤内异质性而无法代表整个肿瘤的状态。因此，寻找一种无创的PD-L1评估方法具有重要临床意义。

计算机断层扫描（CT）作为肺癌的常规检查手段，可以提供肿瘤的无创特征信息。既往研究探索了常规CT影像特征与PD-L1表达的关系，但基于定性特征和常规定量信息（如肿瘤大小）的预测价值有限。影像组学（Radiomics）作为一种新兴工具，能够从医学图像中提取高通量的定量特征，已应用于肿瘤评估。尽管已有少量研究利用CT影像组学预测PD-L1表达，但多数研究集中于晚期NSCLC人群，且PD-L1检测基于活检样本，可能低估手术标本的整体表达水平。

双层光谱探测器CT（Dual-layer spectral detector CT, DLCT）是一种新型的双能量CT（DECT）技术。它采用双层探测器，可在标准CT扫描协议下同时采集所有患者的低能和高能数据。DLCT能够衍生出定量功能参数，尤其是碘浓度图（Iodine Map, IM），可直接、独立于设备地测量肿瘤血管化和灌注情况。鉴于血管生成、免疫抑制和PD-L1表达之间存在已知关联，研究团队假设基于DLCT的影像组学特征相比基于形态学的影像组学，能提供更具生物学基础且可重复性更好的影像生物标志物用于预测PD-L1。因此，本研究的目的是探讨基于术前DLCT的影像组学特征，对浸润性肺腺癌PD-L1表达进行个体化预测的价值。

详细研究流程

本研究为前瞻性研究，旨在开发和验证结合术前DLCT影像组学特征与关键术后病理信息的综合列线图（Nomogram），以预测浸润性肺腺癌的PD-L1表达。研究流程包括研究人群纳入、数据采集与处理、特征提取与选择、模型构建与验证、以及统计分析等多个环节。

首先，研究人群与数据采集。研究获得了机构审查委员会的批准，并获得每位参与者的书面知情同意。前瞻性连续纳入在本院接受术前胸部增强DLCT扫描并行原发性肺癌手术切除的患者。从DLCT检查到手术的中位间隔时间为14天。PD-L1表达检测在经病理证实为浸润性肺腺癌（包括浸润性非黏液性腺癌和浸润性黏液性腺癌）的手术标本上进行，且患者在术前未接受任何治疗。最终，共纳入191名具有病理证实、PD-L1表达状态和术前薄层增强DLCT图像的浸润性肺腺癌参与者。这些参与者按8:2的比例随机分为训练队列（n=153）和验证队列（n=38）。此外，研究还使用来自另一独立机构的34名参与者队列对列线图进行了外部验证。

临床病理特征方面，从医疗记录中提取每位参与者的年龄、性别和吸烟史。肿瘤根据2021年世界卫生组织（WHO）分类进行组织学分类，并以5%的增量对肿瘤中所有不同组织学模式的占比进行半定量估计。为评估肿瘤异质性，研究将没有任何组织学模式占比≥50%的肿瘤定义为高异质性。同时评估了空气播散（Spread Through Air Spaces, STAS）的存在。肿瘤根据第八版国际抗癌联盟（UICC）和美国癌症联合委员会（AJCC）TNM分期系统进行病理分期。

PD-L1表达状态检测方面，使用Bond-Max自动免疫组化染色仪，通过免疫组化（IHC）检测（克隆E1L3N）测定PD-L1表达。检测样本为手术切除获得的福尔马林固定石蜡包埋肿瘤组织。将完全环状或部分细胞膜染色的肿瘤细胞定义为阳性细胞。肿瘤比例评分（Tumor Proportion Score, TPS）计算为PD-L1阳性肿瘤细胞占总肿瘤细胞的百分比。研究将TPS≥1%定义为“PD-L1表达阳性”。

DLCT成像与分析方面，术前DLCT检查使用Philips IQon光谱CT扫描仪进行。扫描参数固定，对比剂注射后70秒进行增强扫描。所有数据在IntelliSpace Portal后处理工作站使用光谱基图像（SBI）软件包进行处理和分析。保存120 kVp多能量增强常规图像（Polyenergetic Contrast-enhanced Conventional Images, PCI）、碘图（IM）和虚拟平扫图像（Virtual Non-contrast Images, VNC）用于肿瘤分割。由一位具有3年胸部CT影像经验的放射科医师，在PCI上逐层勾画肿瘤轮廓，最终获得三维感兴趣区域（3D ROI），并将其复制到IM和VNC图像上。另由一位具有17年胸部CT影像经验的放射科医师随机选取50名参与者的图像进行勾画，以评估观察者间可靠性。

其次，影像组学特征提取与处理。使用Python软件从三组图像（IM、VNC、PCI）中各提取1334个影像组学特征。这些特征分为以下几类：（1）形状特征：描述ROI的二维和三维形状及大小。（2）一阶特征：描述ROI内体素强度分布，基于强度直方图计算。（3）纹理特征：包含灰度共生矩阵（GLCM）、灰度游程矩阵（GLRLM）、灰度区域大小矩阵（GLSZM）和灰度依赖矩阵（GLDM），通过分析肿瘤内部三维方向和各体素空间位置计算得出。（4）变换特征：包含对数变换、指数变换、平方变换、平方根变换、高斯-拉普拉斯（LoG）变换（σ = 1和3 mm）以及小波变换（LLL, LLH, LHL, LHH, HLL, HLH, HHL, HHH）特征，是对一阶和纹理特征的各种变换。

第三，特征选择与影像组学评分（Radscores）构建。特征选择过程完全在训练队列内进行。首先，筛选出具有良好观察者间可重复性（组内相关系数ICC ≥ 0.75）的特征，并通过Spearman相关性分析排除高度相关（相关系数>0.9）的特征。其次，使用t检验（p < 0.05）筛选在PD-L1阳性组与阴性组间存在显著差异的特征。最后，采用最小绝对收缩和选择算子（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator, LASSO）回归方法，通过10折交叉验证选择与PD-L1表达状态最相关的特征。基于这些最终选定的特征，通过LASSO回归系数加权线性组合，分别为每位参与者计算三个影像组学评分：IM_radscore、VNC_radscore和PCI_radscore。

第四，影像组学与临床列线图的开发与验证。在训练队列中对三个影像组学评分及临床病理特征进行单变量逻辑回归分析。将每个影像组学评分与多变量分析中具有显著比值比（Odds Ratio）的临床病理因素结合，构建PD-L1预测列线图。同时，也使用多变量分析中具有统计学显著性的因素构建了临床列线图。使用受试者工作特征（ROC）曲线和曲线下面积（AUC）评估三个影像组学列线图（IM、VNC、PCI）和临床列线图在训练集和验证集中的预测性能。通过计算ROC曲线间的p值来评估两两模型间性能比较的统计学显著性。使用校准曲线和Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评估预测概率与实际PD-L1阳性表达率之间的一致性。此外，通过决策曲线分析（Decision Curve Analysis, DCA）绘制一系列临床合理风险阈值下的净收益，以评估不同列线图的临床效用，阈值概率范围设定为0.24至0.6（基于NSCLC患者中PD-L1表达的普遍范围）。

主要研究结果

临床病理特征分析：在191名参与者中，77名为PD-L1阳性，114名为PD-L1阴性。分析显示，PD-L1阳性组与阴性组在贴壁型（Lepidic）模式比例（较低，p=0.017）、实体型（Solid）模式比例（较高，p<0.001）、组织学异质性（较高，p=0.026）以及病理TNM分期（Ⅱ期或更高分期，p<0.001）方面存在显著差异。年龄、性别、吸烟史和STAS与PD-L1表达无关。训练队列与验证队列在除贴壁型成分比例外的大多数变量上平衡良好。

特征选择与Radscore构建：在训练队列内，经过ICC筛选、相关性剔除和t检验后，IM、VNC和PCI图像分别保留293、303和299个特征用于进一步分析。通过LASSO回归和10折交叉验证，最终分别筛选出11个IM特征、7个VNC特征和9个PCI特征用于构建各自的影像组学评分（Radscore_im, Radscore_vnc, Radscore_pci）。具体的计算公式及系数见补充材料。

独立风险因素识别：单变量逻辑回归分析显示，组织学异质性、病理TNM分期以及三个影像组学评分的比值比具有统计学显著性。将上述两个临床病理特征分别与每个Radscore纳入多变量逻辑回归分析后，结果显示病理TNM分期和各Radscore是PD-L1表达状态的独立预测因素。

个体化列线图模型的开发与验证：基于多变量逻辑回归结果，开发了三个结合临床与影像组学的列线图（IM列线图、VNC列线图、PCI列线图），每个列线图均包含病理TNM分期和一个Radscore。同时开发了一个仅包含组织学异质性和病理TNM分期的临床列线图。

• 性能比较：
  • 训练集：IM列线图表现出最高的预测性能（AUC=0.791）。其AUC显著高于PCI列线图（AUC=0.723, p=0.04）和临床列线图（AUC=0.687, p=0.007），与VNC列线图（AUC=0.724）相比也显示出边际显著性优势（p=0.059）。内部Bootstrap验证（1000次迭代）进一步证实了IM列线图的稳定性，平均AUC为0.793。
  • 验证集：IM列线图保持了其优势，AUC为0.737，显著优于其他三个列线图（PCI AUC=0.647, p=0.022；VNC AUC=0.670, p=0.035；临床 AUC=0.564, p=0.043）。
• 校准与临床效用：校准曲线和Hosmer-Lemeshow检验表明，IM列线图在训练集和验证集中预测的PD-L1阳性概率与实际阳性率之间具有良好的一致性。DCA分析显示，在0.24至0.6的合理阈值概率范围内，IM列线图比PCI、VNC和临床列线图具有更高的净收益，表明基于IM列线图预测制定治疗策略具有更好的临床效用。
• 外部验证：在来自独立机构的34名患者队列中进行的外部验证中，IM列线图获得了0.725的AUC，性能与内部验证结果具有可比性，初步证明了模型的可推广性。
• Radscore_im与临床特征关联：进一步分析显示，Radscore_im与病理TNM分期和组织学异质性显著相关，但与年龄、吸烟状态和性别无显著相关性。这表明Radscore_im捕获的影像组学特征可能反映了影响疾病进展和预后的潜在肿瘤特征，以及肿瘤的生物多样性。

研究结论与价值

本研究成功开发了三种结合DLCT影像组学特征和临床病理特征的预测模型，用于个体化预测浸润性肺腺癌的PD-L1表达。其中，包含病理TNM分期和IM_radscore的IM列线图在训练集和验证集中均表现出最佳性能。研究表明，基于DLCT（特别是碘图）的影像组学特征能够提供比常规CT参数更多的信息。无创的DLCT影像组学特征与临床预测因子结合使用，有潜力改善PD-L1表达的预测。该列线图有助于促进肺腺癌PD-L1表达的个体化评估，并帮助识别可能从免疫治疗中获益的患者。其科学价值在于将先进的功能性影像技术（DLCT）、高通量影像组学分析与临床病理信息相结合，为无创评估肿瘤免疫微环境提供了新的方法论和工具。应用价值体现在可能辅助临床医生在术前无创地预测PD-L1状态，为早期免疫治疗决策（如新辅助/辅助免疫治疗）提供参考，尤其是在组织样本不足或难以获取的情况下。

研究亮点

1. 技术创新性：首次系统性地将新型双层光谱探测器CT（DLCT）的多种衍生图像（碘图、虚拟平扫、常规增强）用于肺腺癌PD-L1表达的影像组学预测研究。特别是突出了碘图的功能性信息（反映肿瘤血管生成）在预测PD-L1这一免疫相关标志物方面的独特价值，实现了从单纯形态学分析到结合生物学功能信息的范式转变。
2. 研究设计严谨：采用前瞻性设计，所有PD-L1检测均在未经治疗的手术切除标本上进行，避免了治疗干扰和活检样本可能导致的低估问题。严格的特征选择流程（ICC筛选、去相关性、统计检验、LASSO回归）确保了模型的稳健性。研究不仅进行了内部训练-验证划分，还尝试了外部独立验证，增强了结果的可靠性。
3. 临床相关性高：研究聚焦于可手术的浸润性肺腺癌这一早期患者群体，并采用TPS≥1%这一在可手术NSCLC免疫治疗临床试验中广泛使用的阈值，使得研究成果与当前早期肺癌免疫治疗的新兴临床需求紧密对接，具有明确的临床转化潜力。
4. 分析方法全面：不仅比较了不同影像来源模型的预测效能，还通过多变量分析明确了病理分期和影像组学评分的独立预测价值，并通过校准曲线、决策曲线分析等多维度评估了模型的校准度与临床实用性，分析框架完整。

其他有价值的发现

研究发现，组织学异质性是PD-L1表达的独立预测因素，这提示了基于单点活检评估PD-L1表达可能存在误导性，从而间接支持了无创影像评估的整体优势。此外，研究中所有最终入选预测模型的影像组学特征均为变换后的纹理或一阶特征，这表明PD-L1表达与量化肿瘤空间复杂性的特征相关，可能反映了肿瘤的组织学异质性。Radscore_im与病理TNM分期显著相关，也提示其捕获的特征可能与肿瘤的侵袭性和进展潜力有关。

局限性：作者也指出了本研究的局限性，包括样本量相对较小、外部验证数据集不完整（缺少VNC、PCI和组织学异质性数据）、仅适用于手术切除的浸润性腺癌、以及由于TPS≥50%的病例数较少而仅使用了1%的阈值。未来需要更大规模、多中心的外部验证，并探索模型对免疫治疗反应或生存期的预测价值。