本文属于类型b，是一篇综述文章。该综述由Calum C. Bain（来自爱丁堡大学炎症研究中心）和Andrew S. MacDonald（来自曼彻斯特大学Lydia Becker免疫学与炎症研究所）共同撰写，发表于《Mucosal Immunology》期刊2022年第15卷，第223至234页，在线发布于2022年1月11日。文章题为“The impact of the lung environment on macrophage development, activation and function: diversity in the face of adversity”，系统回顾了近年来关于肺巨噬细胞异质性、发育起源、代谢调控和功能的研究进展，并着重讨论了肺微环境对巨噬细胞命运和功能的塑造作用。

文章首先指出，过去十年是巨噬细胞生物学研究的复兴时期。随着单细胞RNA测序（scRNA-seq）等新技术的发展，研究者逐渐认识到经典的M1/M2二元分类法无法充分反映体内巨噬细胞的复杂性和可塑性。组织微环境被认为是决定巨噬细胞发育、募集、活化和功能的主要因素。肺部具有独特的微环境特征，包括由表面活性物质和黏蛋白组成的气道液体、共生微生物、低葡萄糖浓度以及丰富的脂质环境，这些因素共同塑造了肺巨噬细胞的特性。

在健康肺中，巨噬细胞主要分为气道/肺泡巨噬细胞（alveolar macrophages, alvMϕs）和组织间质/实质中的间质巨噬细胞（interstitial macrophages, intMϕs）。小鼠alvMϕs高表达CD11c、SiglecF和CD169，不表达CD11b；而intMϕs高表达CD11b，不表达SiglecF。仅凭这些标志物不足以准确区分肺巨噬细胞与其他髓系细胞，因此目前公认的策略是联合使用CD64和MerTK来定义真正的肺巨噬细胞。单细胞转录组分析进一步揭示，alvMϕs相对均一，而intMϕs至少包含两个亚群：CD206⁻MHCII⁺亚群和CD206⁺MHCII⁻亚群，二者在解剖位置上可能分别靠近肺泡间质和支气管周围间质。人类alvMϕs表达HLA-DR、CD11b、CD206、CD169和MARCO，但与小鼠不同，人类alvMϕs不表达Siglec8。尽管小鼠与人类在表型上仅部分保守，转录组分析显示二者共享核心基因特征，包括PPARG、FABP4和FFAR4等。

关于巨噬细胞的功能，文章指出，alvMϕs的首要稳态功能是调节肺表面活性物质，其转录组特征以脂质代谢相关基因为主。小鼠和人类中alvMϕs功能缺失或异常会导致肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis, PAP）。此外，alvMϕs还负责清除凋亡和衰老细胞，并通过产生TGFβ、IL-10等免疫调节因子维持气道上皮完整性和反应性。相比之下，intMϕs的稳态功能研究较少，但已知其具有强大的吞噬能力，并持续产生IL-10，可能通过支持局部调节性T细胞和调节树突状细胞功能来发挥免疫调节作用。不同解剖位置的intMϕs亚群可能分别与神经和血管内皮细胞相互作用。

在个体发育方面，文章详细回顾了肺巨噬细胞起源的认知转变。早期谱系追踪研究认为alvMϕs主要来源于胎儿单核细胞，并在成年后通过原位自我更新维持，很少依赖血液单核细胞。然而，近年使用Ms4a3Cre报告小鼠和人类化小鼠模型的研究表明，alvMϕs在成年期仍会以低速率由骨髓来源的单核细胞补充。intMϕs则先由卵黄囊祖细胞定植，随后被胎肝来源巨噬细胞和造血干细胞来源巨噬细胞逐步替代，成年期仍依赖CCR2依赖的单核细胞进行低速率补充。值得注意的是，CCR2缺陷小鼠中intMϕs数量正常，提示趋化因子受体存在冗余或代偿机制。

文章进一步强调了肺微环境对巨噬细胞代谢和功能的深刻影响。气道是体内葡萄糖浓度最低的环境之一，这种低葡萄糖环境配合丰富的脂质表面活性物质，促使alvMϕs偏向脂质代谢而非糖酵解。在炎症状态下，上皮屏障破坏导致气道葡萄糖水平升高，可能为alvMϕs的糖酵解激活提供“代谢变阻器”作用。intMϕs由于生活在营养更丰富的组织间质中，糖酵解活性较高，因此更有效地产生杀灭胞内细菌所需的活性氧。此外，GM-CSF和TGFβ是alvMϕs发育和维持的关键细胞因子。GM-CSF主要由肺泡II型上皮细胞产生，TGFβ则通过肺泡上皮细胞表达的αvβ6整合素激活。二者均能诱导转录因子PPARγ的表达，而PPARγ被视为alvMϕs的主控转录因子。近期研究还发现了EGR2、BHLHE40/41、SIRT1和BACH2等转录因子在alvMϕs分化、增殖和表面活性物质调节中的不同作用。intMϕs的发育则依赖CSF1R信号，但对其下游转录调控网络的认识仍然有限。

在肺纤维化部分，文章指出巨噬细胞在肺纤维化发病机制中发挥重要作用。肺纤维化期间，肺实质中大量巨噬细胞聚集，并与产生胶原的肌成纤维细胞共定位，通过分泌PDGFα、PDGFβ、TGFβ1和半乳糖凝集素-3等因子促进纤维化。巨噬细胞还高表达骨桥蛋白（由SPP1编码）和基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP1、TIMP2）。CCR2⁺单核细胞的募集是巨噬细胞聚集的重要来源，CCR2缺陷或CSF1-CSF1R轴阻断可减轻实验性纤维化。文章还讨论了一类被称为“分离核非典型单核细胞”（SATM）的促纤维化单核细胞，它们来源于FcεR1⁺粒细胞/巨噬细胞祖细胞而非巨噬细胞/树突状细胞祖细胞。然而，单核细胞来源的alvMϕs在纤维化消退和肺修复中也具有不可或缺的作用。EGR2依赖的单核细胞来源alvMϕs对于纤维化消退和气道稳态恢复至关重要，其机制可能涉及通过MFGE8和APOE介导的胶原清除以及衣康酸代谢物的调节。

文章最后总结指出，肺巨噬细胞研究在过去几年取得了重大进展，但仍面临诸多挑战。未来需要更清晰地阐明不同炎症条件下肺巨噬细胞亚群多样性和功能的改变，尤其是在人类疾病背景下，以识别可用于开发靶向治疗的核心机制。文章还呼吁开发更能反映肺微环境的创新研究平台，如“肺芯片”、类器官和离体全肺组织培养等。总体而言，这篇综述为理解肺巨噬细胞在健康与疾病中的复杂角色提供了系统而深入的框架，对肺免疫学、呼吸疾病机制研究和潜在治疗策略开发具有重要参考价值。