学术报告

一、研究主要作者及发表信息

本文的主要作者包括 Olga E. Titova、Shuai Yuan、Liisa Byberg、John A. Baron、Lars Lind、Karl Michaëlsson 和 Susanna C. Larsson，分别隶属于瑞典乌普萨拉大学（Uppsala University）医学流行病学单元、卡罗林斯卡学院（Karolinska Institutet）心血管与营养流行病学单元、美国北卡罗来纳大学（University of North Carolina）医学院和Gillings School of Global Public Health等国际知名研究机构。该研究发表在《European Heart Journal》上，发表时间为2024年10月14日，文章题目为“Plasma proteome and incident myocardial infarction: sex-specific differences”。

二、研究背景与研究目的

本研究属于心血管疾病领域，重点关注循环蛋白质（circulating proteins）与心肌梗死（myocardial infarction, MI）风险之间的关联。心血管疾病，特别是心肌梗死，仍然是全球范围内导致过早死亡和残疾的主要原因，其主要病因是动脉粥样硬化。既往研究已证实，糖尿病、高血脂、高血压、肥胖和吸烟等因素是心肌梗死的重要危险因素。然而，目前对于其潜在的分子机制了解甚少。此外，男性与女性在心肌梗死风险上存在显著性差异，但这种差异的具体机制尚不清楚，仅从生活方式或生物学因素来解释可能并不全面，循环蛋白质分析或许能够进一步揭示这些性别差异的来源。

已有的证据多集中于心血管生物标志物与冠状动脉疾病患者的预后研究或单一性别群体的分析，缺乏针对健康人群的全新发现验证和大样本量的研究。因此，本研究旨在探索循环心代谢相关蛋白质与心肌梗死之间的关联，并深入分析性别特异性差异，通过大规模队列分析结合孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）分析，确认相关蛋白的潜在因果关系。

三、研究方法与流程

1. 研究总体设计及样本来源

本研究包括发现阶段（discovery）和验证阶段（replication），涉及两大队列：简化队列（SIMPLER）和英国生物样本库（UK Biobank）。

• 发现队列：
  数据来源于瑞典的国家医学人口研究平台SIMPLER，包括11751名年龄在55至93岁的健康成年人（其中63%为女性，平均年龄71岁），采样时间为2003年至2019年。参与者中，402人在平均8年的随访期间首次发生心肌梗死。研究通过瑞典国家患者注册系统和死亡登记系统确认心肌梗死事件，确保诊断结果的准确性。

• 验证队列：
  英国生物样本库覆盖51613名健康成年人。在平均12年的随访中，共有1355例心肌梗死病例。该队列用于验证发现阶段获取的蛋白与心肌梗死的关联性。

2. 蛋白质检测及数据处理

• 使用Olink公司的高通量蛋白质检测技术（包括Proseek Multiplex CVD II、CVD III和Metabolism Panel）测量259种循环蛋白，通过log2标准化后的蛋白浓度数据表示。
• 排除检测限（limit of detection, LOD）以下的17种蛋白，仅分析剩余的259种循环蛋白。
• 在英国生物样本库中，采用Olink Explore技术检测了2923种蛋白，其中仅选择适用于心血管疾病的相关蛋白进行分析。

3. 数据分析

• 使用Cox回归分析评估每种蛋白与心肌梗死风险的关联，调整多种混杂因素，包括年龄、性别、受教育程度、身体活动等。
• 性别特异性探索：通过蛋白×性别交互项评估蛋白与心肌梗死风险是否存在性别差异。
• 孟德尔随机化：选择蛋白质相关的cis遗传变异作为工具变量，结合来自CardiogramplusC4D和FinnGen的基因与心肌梗死关联数据，用于验证蛋白质水平与心肌梗死之间的潜在因果关系。

四、主要研究结果

1. 循环蛋白质与心肌梗死的总体关联

• 在发现队列中，通过多变量调整和多重检验校正，发现259种蛋白中有51种与心肌梗死风险相关，其中45种蛋白在验证队列中得到重复验证。
• 最强关联的蛋白主要包括：Growth Differentiation Factor 15 (GDF15)，Adrenomedullin (ADM) 和 Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1)。
  
  • GDF15： 每单位标准差增加，心肌梗死风险增加42%（HR=1.42, CI 1.27-1.58）。
    

2. 性别特异性分析

• 在二级分析中发现259种蛋白中有13种显示明显的性别差异，其中多数与女性的心肌梗死风险有关。显著关联的蛋白包括C-X-C Motif Chemokine 16 (CXCL16)、Urokinase Plasminogen Activator Surface Receptor (uPAR)、Fibroblast Growth Factor 23 (FGF23) 等。
• 男性中仅有GDF15表现出较强的关联性，而女性中GDF15、CXCL16等蛋白的关联性更为显著。

3. 孟德尔随机化分析

• 基因预测的Renin (REN)、Follistatin (FS)、Retinoic Acid Receptor Responder 2 (RARRES2) 水平与心肌梗死高度相关，提示这三种蛋白可能在心肌梗死发生中具有因果作用。
• Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI)和Placenta Growth Factor (PGF)则表现出潜在的保护作用，结果在两个独立的基因共享库中得到验证。

五、研究结论与意义

本研究通过大规模多中心数据和现代蛋白质组学技术，发现45种循环蛋白与心肌梗死显著相关，并首次揭示了其中13种蛋白的性别特异性差异。基于孟德尔随机化的因果分析，加强了这些蛋白在心肌梗死发生机制中的可能作用。

研究结果表明，动脉粥样硬化、炎症反应、凝血、组织修复和骨代谢等多个生物学通路可能参与了心肌梗死的发生发展。本研究的发现可推进对心肌梗死发病机制的理解，为预测模型建立、生物标志物开发、以及个性化预防和治疗策略提供重要参考。

六、研究亮点

• 蛋白质与心肌梗死关联的性别特异性： 本研究首次在健康人群中揭示了蛋白水平与心肌梗死风险的性别特异性差异，特别是女性中的突出表现。
• 方法学创新： 结合大规模队列数据的发现-验证分析与孟德尔随机化研究，系统评估了循环蛋白在心肌梗死发病中的因果联系。
• 数据支持性强： 使用逾6万名参与者的纵向数据以及多变量模型调整，有效控制了可能的混杂因素。

七、研究的未来展望

未来研究可着重于： 1. 验证发现蛋白的跨种族适用性，以及在更大范围的人群和其他心血管疾病中的适用性。 2. 深入分析不同类型心肌梗死（STEMI和NSTEMI）的蛋白质差异。 3. 探讨如何将本研究中发现的蛋白更好地转化为临床干预手段，包括药物开发和基于蛋白质的高精确度健康预警系统。