本文是发表于 Drug Design, Development and Therapy 2026年第20卷的一篇综述，题为“Advances in targeting the AGEs-RAGE pathway for the treatment of diabetic kidney disease”，作者为Xiudan Li（赤峰大学附属医院内分泌科、内蒙古自治区高校人类遗传疾病研究重点实验室）和Jingsong Mei（兰州大学第二医院/临床医学院）。文章系统梳理了晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products, AGEs）及其受体（receptor for AGEs, RAGE）通路在糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease, DKD）发生发展中的核心作用，并全面回顾了靶向该通路的治疗策略及临床研究进展。
文章首先指出DKD是糖尿病最严重的微血管并发症之一，也是全球终末期肾病（end-stage renal disease, ESRD）的首要原因。随着糖尿病患病率持续上升，DKD带来的公共卫生负担日益加重。现有治疗手段如钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2）抑制剂和盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonists, MRAs）虽能在一定程度上降低蛋白尿、延缓肾病进展，但仍难以完全逆转肾功能衰退。因此，探索新的治疗靶点具有重要意义。在此背景下，AGEs-RAGE轴被认为是驱动DKD进展的核心机制之一。
在AGEs-RAGE通路部分，文章详细介绍了AGEs的形成与分类。AGEs是由还原糖与蛋白质、脂质及核酸中的氨基通过非酶促反应即美拉德反应（Maillard reaction）形成的异质性分子复合物。该过程包括席夫碱（Schiff base）形成、重排为更稳定的阿马多里产物（Amadori product），以及随后经氧化、脱水、裂解和环化等复杂反应，最终生成不可逆的AGEs。高糖环境下这一反应显著加速。根据来源，AGEs可分为外源性（膳食）和内源性两类；内源性AGEs又可根据前体物质进一步分为乙二醛（glyoxal）来源、甲基乙二醛（methylglyoxal, MGO）来源和3-脱氧葡萄糖醛酮（3-deoxyglucosone）来源等。其中，Nε-羧甲基赖氨酸（Nε-carboxymethyl lysine, CML）和Nε-羧乙基赖氨酸（Nε-carboxyethyl lysine, CEL）是最常见的非交联型AGEs。除改变组织蛋白物理性质外，AGEs还可结合特定受体激活下游信号通路，诱导氧化应激和炎症反应。
关于RAGE的结构与功能，文章指出RAGE属于免疫球蛋白超家族，是一种多配体识别型跨膜受体，由位于6号染色体6p21区域的AGER基因编码，广泛表达于内皮细胞、肾小管上皮细胞（renal tubular epithelial cells, RTECs）、肾小球系膜细胞（glomerular mesangial cells, GMCs）、足细胞及多种免疫细胞。RAGE分子结构包含三个胞外结构域（一个V型和两个C型免疫球蛋白结构域）、一个跨膜区和一个胞内结构域，其中V型结构域是核心配体结合区。RAGE存在多种异构体，包括全长型RAGE（full-length RAGE, fl-RAGE）、可溶性RAGE（soluble RAGE, sRAGE）、内源性分泌型RAGE（endogenous secretory RAGE, esRAGE）、裂解型RAGE（cleaved RAGE, cRAGE）和N端截短型RAGE（N-truncated RAGE, nt-RAGE）。可溶性形式可作为诱饵受体，竞争性结合配体，从而抑制RAGE介导的信号转导。除AGEs外，RAGE还可识别S100/钙粒蛋白家族、高迁移率族蛋白B1（high-mobility group box protein 1, HMGB1）、β-淀粉样蛋白、磷脂酰丝氨酸和补体C1q等多种内源性配体。配体激活后，RAGE通过与胞内效应分子如diaphin-1（diaph1）、MAPK、ERK1/2等相互作用，激活NF-κB、PI3K/Akt、JAK/STAT等信号通路，调控炎症、氧化应激和纤维化相关基因表达。其中NF-κB通路是RAGE激活后最重要的炎症信号通路之一。
在AGEs-RAGE通路参与DKD的机制部分，文章从四个方面进行了阐述。第一是氧化应激激活。AGEs与肾组织细胞表面的膜型RAGE结合后，可激活NADPH氧化酶促进活性氧（reactive oxygen species, ROS）从头合成，同时抑制抗氧化酶表达与活性，破坏肾脏氧化-抗氧化平衡。例如在高糖培养的小鼠系膜细胞模型中，AGEs经RAGE激活PKCβ信号，诱导肾脏特异性氧化酶NOX4表达，导致ROS过度生成和系膜细胞功能障碍。第二是炎症反应增强。AGEs-RAGE轴可激活NF-κB和MAPK通路，上调促炎因子如IL-6、TNF-α、MCP-1以及促纤维化因子如TGF-β1、CTGF的表达，诱导上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT），促进炎症细胞浸润和肾纤维化。在APOE−/−小鼠模型中，AGEs通过RAGE激活NF-κB信号，诱导NLRP3炎症小体组装和caspase-1活化，促进IL-1β和IL-18成熟释放，最终导致肾小球炎症损伤和系膜扩张。第三是凋亡与自噬失衡。AGEs-RAGE轴一方面通过ROS损伤线粒体膜电位，释放细胞色素c，激活caspase-9/3级联反应及Bax/Bcl-2失衡诱导凋亡；另一方面抑制自噬流，导致LC3-II和泛素化蛋白积累，加重肾小管损伤。第四是直接损伤机制。AGEs与RAGE结合后需要αvβ3整合素的协同作用方可有效激活下游信号，二者形成“共受体复合物”；此外，AGEs-RAGE还可激活Notch1信号通路诱导足细胞EMT，上调HMG-CoA还原酶和LDL受体导致肾内脂质异常积累，并通过上调GAS2L1A参与足细胞骨架重塑，破坏肾小球滤过屏障。
在治疗策略部分，文章系统综述了多种靶向AGEs-RAGE通路的干预手段，包括AGEs拮抗剂、AGEs-RAGE轴调节剂、RAGE配体结合抑制剂、抗体类疗法以及中药/天然植物提取物。例如L-半胱氨酸可抑制MGO诱导的AGEs形成并减少ROS产生；低分子量褐藻糖胶（oligo-fucoidan）可通过激活SIRT1、GLP-1R和Nrf2/HO-1通路发挥抗纤维化和抗氧化作用；吡哆胺（pyridoxamine）可降低CML和CEL水平，减轻肾脏炎症和间质纤维化；吡格列酮可下调AGEs和RAGE表达，抑制NLRP3炎症小体；恩格列净（empagliflozin）可通过部分抑制AGEs-RAGE轴减轻糖尿病肾病炎症和纤维化；多种中药成分如姜黄素、毛蕊花糖苷、毛蕊异黄酮、槲皮素、葛根素等也显示出抑制AGEs形成或阻断RAGE信号的潜力。文章还列表总结了各类干预措施的实验模型、主要效应和肾脏保护作用。
在临床研究进展方面，文章检索了ClinicalTrials.gov上关于AGEs和DKD的七项临床研究以及关于RAGE和DKD的两项研究，并列表呈现了试验编号、状态、干预措施、机制、阶段和样本量等信息。现有临床研究覆盖了上游AGEs生成抑制/清除（如吡哆胺、司维拉姆）、中游RAGE调节（如绿茶提取物增加sRAGE）以及下游遗传易感性探索等环节，但总体存在样本量小、随访时间短、缺乏硬终点验证等局限。
文章最后指出，AGEs-RAGE信号轴在DKD发生和进展中发挥核心作用。小分子抑制剂、治疗性抗体及天然植物/中药成分已显示出靶向调节该通路的潜力，部分药物的临床研究证实其可改善DKD患者的肾功能标志物。然而，AGEs-RAGE通路与肠道菌群失调、表观遗传调控等新兴机制间的交互作用尚不清晰，体内药代动力学特征、靶点特异性和长期安全性也缺乏系统临床数据支持。未来研究应利用单细胞测序和蛋白质组学等技术深入探索AGEs-RAGE轴调控的新下游效应分子；加强天然活性化合物的结构改造和制剂优化以提高生物利用度和组织靶向性；探索AGEs-RAGE通路相关分子作为DKD早期诊断和预后评估生物标志物的可行性；并根据患者遗传背景、DKD分期和合并症制定个体化靶向治疗策略。该综述为DKD新型治疗药物的研发提供了系统的理论基础和重要的方向参考。