类型a：学术研究报告
一、研究作者与发表信息
本研究由Doris Kaltenecker、Søren Fisker Schmidt、Peter Weber等21位作者共同完成，通讯作者为Stephan Herzig（Helmholtz Munich）和Mauricio Berriel Diaz（Helmholtz Munich）。研究发表于Cell期刊，2025年8月21日，卷188，页码4549-4566，标题为《Functional liver genomics identifies hepatokines promoting wasting in cancer cachexia》（功能性肝脏基因组学鉴定出促进癌症恶病质消耗的肝因子）。DOI: 10.1016/j.cell.2025.06.039。
二、学术背景
科学领域：研究属于癌症恶病质（cancer cachexia, CCX）与肝脏代谢调控的交叉领域，涉及转录组学、表观遗传学和昼夜节律钟机制。
研究动机：癌症恶病质是癌症患者常见的致死性并发症，表现为不可逆的体重减轻和代谢紊乱，目前缺乏有效治疗手段。既往研究多聚焦于肌肉和脂肪组织消耗，而肝脏在系统性消耗中的作用尚不明确。
科学问题：肝脏如何通过肝细胞分泌因子（hepatokines）参与外周组织消耗？昼夜节律核心组分（如Rev-erbα）是否调控这一过程？
研究目标：通过多组学分析揭示肝脏在恶病质中的转录重编程机制，并验证关键肝因子的致病作用及治疗潜力。
三、研究流程与方法
1. 模型构建与样本采集
- 动物模型：使用肝细胞特异性核标记小鼠（Hep-INTACT），植入两种恶病质诱导型肿瘤（C26结肠癌和8025胰腺癌）和两种非消耗型肿瘤（NC26和MC38结肠癌）作为对照。
- 样本量：每组4-14只小鼠，共6组（包括恶病质前期、恶病质期和非消耗型肿瘤组）。
- 样本处理：分离肝脏全核与肝细胞核（GFP+），进行RNA测序（RNA-seq）和染色质可及性测序（ATAC-seq）。
2. 转录组与表观组分析
- RNA-seq：鉴定出5,534个差异表达基因，通过k-means聚类分为9个基因簇（GC1-GC9），其中GC3（急性期反应和氨基酸代谢相关基因）在恶病质中显著激活。
- ATAC-seq：分析13,906个差异增强子，发现与GC3基因邻近的增强子（EC2）在恶病质中可及性增加。
- 创新方法：
- IMAGE算法：预测转录因子motif活性，发现昼夜节律相关因子Rev-erbα（NR1D1）和RORγ的motif活性在恶病质中显著变化。
- NicheNet：预测上游调控因子，如IL-6和STAT3。
3. 功能验证实验
- Rev-erbα过表达：通过AAV载体在肝细胞中过表达Rev-erbα，显著减轻C26肿瘤小鼠的体重丢失和肌肉/脂肪消耗，并降低肝因子（LBP、ITIH3、IGFBP1）表达。
- 肝因子体外作用：重组蛋白LBP、ITIH3和IGFBP1处理原代心肌细胞、C2C12肌管和脂肪细胞，证实其诱导萎缩（肌管直径减少30%-50%）和脂解（甘油释放增加2倍）。
- 体内基因敲降：肝细胞特异性shRNA敲降IGFBP1显著改善恶病质小鼠的体重和肌肉功能（握力提高25%）。
4. 临床样本验证
- 患者队列：分析3个独立队列（胃肠道癌、胰腺癌和肺癌），发现恶病质患者血浆中LBP、ITIH3和IGFBP1水平显著升高（p<0.001），且与体重丢失程度正相关。
四、主要结果
1. 昼夜节律失调驱动肝转录重编程：恶病质小鼠肝细胞中Rev-erbα表达下降50%，导致其靶基因（如Bmal1）去抑制，激活GC3肝因子（如LBP、IGFBP1）。
2. 肝因子介导系统性消耗：
- LBP/ITIH3：促进脂肪组织脂解（血浆甘油升高1.8倍）。
- IGFBP1：抑制IGF-1活性，诱导肌肉自噬（MAP1LC3B表达增加2倍）。
3. 干预效果：肝细胞Rev-erbα过表达使恶病质小鼠的心肌萎缩相关基因（Trim63）表达降低40%，并延长生存期（未报道具体数据）。
逻辑链条：肿瘤→肝细胞Rev-erbα下调→肝因子分泌增加→外周组织分解代谢增强→系统性消耗。
五、结论与价值
1. 科学价值：首次阐明肝脏通过昼夜节律核心组分Rev-erbα调控肝因子分泌，直接参与癌症恶病质的病理进程。
2. 应用价值：
- 诊断标志物：LBP、ITIH3和IGFBP1可作为恶病质早期筛查指标。
- 治疗靶点：靶向肝细胞Rev-erbα或肝因子的药物（如AAV基因疗法）具有临床转化潜力。
六、研究亮点
1. 创新发现：揭示肝脏作为“代谢中枢”在恶病质中的主动作用，突破既往仅关注肌肉/脂肪消耗的范式。
2. 技术整合：结合INTACT核分离、多组学分析和IMAGE算法，系统性解析肝细胞特异性调控网络。
3. 跨物种验证：从小鼠模型到人类患者数据，强化结论的普适性。
七、其他价值
- 局限性：未评估雌性动物的性别差异，且未分析Rev-erbα恢复对昼夜节律周期性的影响。
- 延伸方向：探索肝因子与肿瘤微环境的互作机制，或开发中和抗体疗法。
（注：全文基于公开数据，实验细节可参考原文补充材料。）