类型b

作者与机构
本文由Maria T. Diaz-Meco、Juan F. Linares和Jorge Moscat*（通讯作者）共同撰写，三位作者均来自美国纽约威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）病理与检验医学系。研究发表于《Molecular Cell》2025年4月3日第85卷。

主题与背景
本文聚焦于肿瘤免疫逃逸的新机制，重点探讨了癌细胞通过线粒体转移（mitochondrial transfer）和线粒体自噬（mitophagy）调控破坏T细胞功能的发现。传统观点认为，免疫逃逸主要通过免疫抑制性细胞因子分泌、PD-L1等抑制分子表达或代谢重编程实现，但Ikeda等人在《Nature》的最新研究揭示了癌细胞直接将其线粒体转移至肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），导致后者功能衰竭。这一发现挑战了线粒体遗传的细胞自主性理论，为癌症免疫治疗提供了新靶点。

主要观点与论据

1. 癌细胞通过线粒体转移诱导T细胞功能衰竭
   Ikeda等研究发现，癌细胞通过细胞外囊泡或隧道纳米管（tunneling nanotubes）将具有抗线粒体自噬特性的突变线粒体转移至T细胞，逐步取代T细胞原有线粒体，形成“同质替代”（homoplasmic replacement）。这些癌细胞来源的线粒体携带mtDNA突变，导致T细胞线粒体膜电位降低，代谢从氧化磷酸化（oxidative phosphorylation）转向糖酵解。实验数据显示，此类T细胞的活性氧（ROS）水平升高、衰老标志物增加，且关键激活标志物（如PD-1、CD69）表达下降，最终丧失形成长效记忆细胞的能力。小鼠模型证实，携带癌细胞线粒体的T细胞抗肿瘤活性显著降低。

2. 线粒体自噬失衡是免疫逃逸的关键环节
   正常生理状态下，T细胞依赖线粒体生物合成与自噬的平衡维持功能。但在肿瘤微环境（TME）的高ROS压力下，T细胞自身线粒体易被自噬清除，而癌细胞来源的线粒体因高表达去泛素化酶USP30（ubiquitin-specific protease 30）抵抗降解。USP30通过拮抗E3泛素连接酶Parkin的作用，阻断线粒体自噬途径。研究通过药理学抑制或RNA干扰USP30，成功恢复T细胞线粒体稳态，证明靶向USP30可逆转T细胞功能障碍。

3. p62等适配蛋白的潜在调控价值
   除USP30外，作者提出自噬适配蛋白p62（SQSTM1）的异常可能加剧线粒体功能紊乱。p62在健康细胞中通过寡聚化促进受损线粒体清除，但在TME中其功能可能被癌细胞破坏。已有研究表明，小分子药物激活p62可恢复线粒体质量，提示其作为联合治疗靶点的潜力。

4. 临床转化意义
   该研究提出三类潜在干预策略：

   • 阻断线粒体转移（如抑制隧道纳米管形成）；
     
   • 调节TME的ROS水平以保护T细胞线粒体；
     
   • 靶向USP30或p62恢复线粒体自噬平衡。
     此外，T细胞中癌源性mtDNA突变可作为免疫治疗疗效的预测标志物，为精准医疗提供新工具。
     

研究价值
本文不仅揭示了线粒体跨细胞转移在免疫逃逸中的核心作用，还提出了“代谢劫持”（metabolic hijacking）这一全新概念，为理解肿瘤-免疫互作提供了颠覆性视角。其科学价值在于：
1. 挑战了线粒体遗传的细胞自主性范式，提出细胞间线粒体交流的系统性影响；
2. 发现USP30-p62-Parkin轴是调控T细胞代谢的关键通路；
3. 为联合免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）与线粒体靶向药物奠定理论基础。

局限性
文中未明确解答线粒体转移的具体载体（如外泌体亚型）、USP30在癌细胞中的上游调控机制，以及p62寡聚化激活剂的体内安全性问题，需后续研究完善。