学术研究报告：系统性红斑狼疮（SLE）中HMGB1-RAGE信号通路介导的神经炎症机制及治疗靶点探索

作者及机构
本研究由Kaitlin R. Carroll、Mark Mizrachi、Sean Simmons等共同完成，主要作者来自美国范斯坦医学研究所分子医学部（Feinstein Institutes for Medical Research）、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）等机构。研究成果发表于《自然免疫学》（*Nature Immunology*）2024年4月刊（DOI: 10.1038/s41590-024-01772-6）。

学术背景
系统性红斑狼疮（SLE）是一种以自身抗体介导的多器官损伤为特征的自身免疫性疾病，其中认知功能障碍是高达80%患者的常见神经精神症状，且可能独立于外周疾病活动持续存在。既往研究发现，抗双链DNA抗体（dnRAbs）可与神经元N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）交叉反应，引发海马区兴奋性毒性神经元死亡和树突结构损伤，但其长期神经炎症的维持机制尚不明确。本研究旨在揭示dnRAbs触发的持续性神经炎症的分子机制，并探索通过调控肾素-血管紧张素系统（RAS）恢复小胶质细胞稳态的治疗策略。

研究流程与方法
1. 动物模型构建与处理
- 模型建立：通过免疫非自身免疫小鼠（H-2d背景）诱导dnRAbs产生，使用脂多糖（LPS）短暂开放血脑屏障（BBB），使抗体渗入海马区。
- 分组设计：包括dnRAbs阳性（dnRAb+）小鼠、对照组（dnRAb−）、神经元HMGB1条件性敲除（HMGB1 cKO）小鼠及RAGE基因敲除（RAGE KO）小鼠。
- 药物干预：使用穿透血脑屏障的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）卡托普利或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）替米沙坦治疗，评估其对小胶质细胞活化和树突复杂性的影响。

1. 分子与细胞机制分析

   • HMGB1-RAGE通路验证：通过体外原代小胶质细胞培养，证实HMGB1剂量依赖性诱导促炎因子（TNF-α、IL-1β）、补体蛋白C1q及I型干扰素（IFN-β）的表达，且依赖RAGE受体。
     
   • LAIR-1的作用：通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和RT-qPCR发现，dnRAb+小鼠小胶质细胞中抑制性受体LAIR-1（白细胞相关免疫球蛋白样受体1）表达降低，而ACEI/ARB治疗可上调其表达。LAIR-1条件性敲除小鼠中，卡托普利的治疗效应消失。
     

2. 病理与行为学评估

   • 神经病理学：免疫组化显示dnRAb+小鼠海马区小胶质细胞活化（CD68+、变形虫样形态）和树突复杂性降低，持续至少12个月。
     
   • 转录组分析：scRNA-seq鉴定出两类小胶质细胞簇——稳态簇和MS4A7+炎症簇，后者高表达疾病相关小胶质细胞（DAM）特征基因（如APOE、C1QA）。
     

主要结果
1. HMGB1-RAGE信号驱动神经炎症：
- dnRAb损伤后，神经元持续分泌HMGB1，通过结合小胶质细胞RAGE受体，激活促炎通路（TNF-α/IL-1β/C1q/IFN-β）。
- RAGE KO小鼠虽存在急性神经元死亡，但无小胶质细胞活化或树突损伤，证实RAGE是炎症维持的必要条件。

1. LAIR-1的调控作用：

   • HMGB1诱导小胶质细胞分泌IL-10，后者抑制LAIR-1表达，导致C1q与促炎受体结合而非LAIR-1，形成炎症循环。
     
   • ACEI/ARB通过抑制血管紧张素II（ATII）-AT1R信号，解除IL-10对LAIR-1的抑制，恢复小胶质细胞静息状态。
     

2. 治疗潜力：

   • 卡托普利和替米沙坦均能逆转树突损伤和小胶质细胞活化，且依赖LAIR-1表达。
     

结论与意义
本研究首次揭示了SLE认知功能障碍中由HMGB1-RAGE-LAIR-1轴介导的自我强化神经炎症循环，并提出ACEI/ARB通过调控LAIR-1表达打破该循环的治疗策略。其科学价值在于：
1. 机制创新：阐明了抗体介导的急性损伤后，中枢神经系统通过HMGB1分泌维持慢性炎症的分子机制。
2. 转化意义：为神经精神性SLE（NPSLE）及其他神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）提供了潜在治疗靶点。
3. 方法学贡献：结合scRNA-seq与条件性基因敲除模型，系统性解析了小胶质细胞亚群的转录特征及其在病理中的作用。

研究亮点
- 关键发现：HMGB1-RAGE-LAIR-1轴是神经炎症持续的核心机制，LAIR-1表达水平决定小胶质细胞活化状态。
- 技术新颖性：首次在SLE模型中应用单细胞转录组学揭示小胶质细胞异质性，并开发LAIR-1条件性敲除小鼠验证其功能。
- 跨疾病适用性：该机制与阿尔茨海默病、创伤性脑损伤等神经炎症疾病共享分子通路（如C1q介导的突触修剪），提示广泛治疗潜力。

其他价值
研究数据与代码已公开（GitHub: seanken/lupusmodel），支持后续研究验证。作者强调，直接干预中枢神经系统细胞（如靶向LAIR-1）可能是终止神经炎症的必要策略，为临床开发新型中枢抗炎药物提供了理论依据。