本文是一篇综述，系统阐述了糖尿病肾病（diabetic nephropathy, DN）中近端肾小管上皮细胞（proximal tubular epithelial cells, PTECs）内炎症、凋亡与纤维化之间的分子串扰机制及其治疗意义。该综述由石河子大学医学院及国家卫生健康委员会中亚高发疾病防治重点实验室的刘晓旋、张春江、付艳杰、谢琳琳、孔怡靖和杨晓萍等人完成，发表于 *Current Issues in Molecular Biology*，2025年第47卷，文章编号885。作者杨晓萍为通讯作者，刘晓旋与张春江为共同第一作者。
一、综述的主要学术背景与目的
糖尿病肾病是糖尿病最严重的微血管并发症之一，也是全球终末期肾病（end-stage renal disease, ESRD）的首要原因。传统研究多聚焦于肾小球病变，但近年证据表明，肾小管间质损伤在DN的发生发展中具有不可忽视的作用，甚至与肾功能下降的相关性更强。PTECs占肾脏体积80%以上，具有高度代谢活性，是高糖毒性、脂毒性和蛋白超负荷的主要靶点。高糖环境下，PTECs通过钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2）过度重吸收葡萄糖，引发线粒体功能障碍和氧化应激爆发，进而启动炎症、凋亡与纤维化三条核心病理通路。更重要的是，这三者并非孤立存在，而是通过动态交互形成自我强化的恶性循环：炎症微环境通过死亡受体通路和线粒体通路触发凋亡；凋亡细胞释放损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns, DAMPs）进一步放大炎症；纤维化微环境则通过机械应力和缺氧反馈加剧炎症与凋亡。本综述旨在系统阐明PTECs中这一“炎症—凋亡—纤维化”恶性循环的分子机制，并对比单靶点药物与多靶点药物的治疗策略，为下一代DN治疗提供理论基础。
二、炎症反应的分子机制与网络调控
综述首先详细阐述了PTECs在高糖刺激下炎症反应的核心机制。高糖诱导细胞内代谢紊乱，导致活性氧（reactive oxygen species, ROS）爆发、晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products, AGEs）累积以及内质网应激（endoplasmic reticulum stress, ERS）等病理变化。ROS主要来源于线粒体电子传递链解偶联和NADPH氧化酶（NADPH oxidase, NOX）家族激活，不仅直接造成氧化损伤，还作为第二信使激活多条促炎信号通路。例如，ROS氧化修饰蛋白激酶Cδ（protein kinase Cδ, PKCδ）进而激活IκB激酶（IκB kinase, IKK），导致核因子-κB（nuclear factor-kappa B, NF-κB）释放入核，启动肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha, TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）和单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1）等炎症因子的转录。同时，ROS可直接激活NOD样受体家族pyrin结构域包含3（NOD-like receptor family pyrin domain containing 3, NLRP3）炎症小体，促进caspase-1依赖的IL-1β成熟与分泌。此外，氧化损伤导致线粒体DNA（mitochondrial DNA, mtDNA）释放至胞质，通过激活环GMP-AMP合成酶-干扰素基因刺激因子（cyclic GMP-AMP synthase-stimulator of interferon genes, cGAS-STING）通路诱导I型干扰素产生，进一步放大炎症微环境。
AGEs与受体RAGE（receptor for advanced glycation end-products, RAGE）结合后，不仅增强ROS生成，还通过Toll样受体4/髓样分化因子88（TLR4/MyD88）轴促进NF-κB核转位，并增强NLRP3炎症小体的组装与活化。可溶性RAGE（soluble RAGE, sRAGE）作为内源性拮抗剂，其血清水平与肾小管损伤标志物呈负相关，提示其保护作用。内质网应激通过未折叠蛋白反应（unfolded protein response, UPR）的三条分支——肌醇需求酶1α-X盒结合蛋白1（IRE1α-XBP1）、PKR样内质网激酶-真核起始因子2α（PERK-eIF2α）和激活转录因子6（ATF6）——从适应性反应转向促炎信号，上调TNF-α、IL-1β等炎症因子，促进巨噬细胞M1型极化和肾小管炎症。内质网与线粒体通过线粒体相关内质网膜（mitochondria-associated endoplasmic membranes, MAMs）相连，ERS导致钙离子释放和线粒体钙超载，进一步诱导线粒体ROS产生和膜电位崩溃，放大炎症与凋亡信号。
三、PTECs凋亡的触发通路与下游效应
综述将PTECs凋亡分为外源性（死亡受体介导）和内源性（线粒体与内质网应激介导）两条通路。外源性通路中，TNF-α、Fas配体（Fas ligand, FasL）和TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）分别与TNFR1、Fas和DR4/5结合，招募Fas相关死亡结构域蛋白（FADD）和TNFR1相关死亡结构域蛋白（TRADD），激活caspase-8。活化的caspase-8可直接剪切caspase-3/7，也可剪切Bid生成tBid，转移至线粒体并增加线粒体外膜通透性（mitochondrial outer membrane permeability, MOMP），放大凋亡信号。当caspase-8活性受抑时，PTECs可能转向坏死性凋亡（necroptosis），由RIPK1/RIPK3激酶激活混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL），导致细胞膜破裂并释放大量DAMPs，强烈激活免疫反应。TRAF2与NIK（TRAF2和NCK相互作用激酶）的稳定性调控caspase-8激活，进而影响肾小管细胞生存与凋亡平衡。
内源性通路中，高糖抑制电子传递链复合物I和III的活性，导致线粒体DNA损伤和膜电位崩溃，ROS累积激活Bcl-2家族促凋亡蛋白Bax/Bak，促进MOMP形成并释放细胞色素c（cytochrome c, Cyt c）、Smac/DIABLO和凋亡诱导因子（AIF）。Cyt c与凋亡蛋白酶激活因子1（Apaf-1）形成凋亡小体，激活caspase-9，进而启动caspase-3/7级联。AIF则直接转位至核内引起DNA片段化。线粒体自噬（mitophagy）缺陷导致受损线粒体累积，加剧ROS产生和凋亡信号放大。ERS通过PERK-eIF2α-ATF4通路上调促凋亡因子CHOP，抑制抗凋亡蛋白Bcl-2并促进Bim和PUMA转录；IRE1α通过激活ASK1-JNK通路促进凋亡。凋亡PTECs并非“沉默”清除，而是通过释放DAMPs（如HMGB1、mtDNA、热休克蛋白）激活TLR和NLRP3炎症小体，促进巨噬细胞M2型极化和成纤维细胞活化；细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻介导吞噬清除；凋亡细胞释放的细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）携带miR-21-5p、miR-192等miRNA，促进成纤维细胞增殖和ECM合成。衰老PTECs通过衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）释放IL-6、MCP-1和基质金属蛋白酶，进一步招募免疫细胞并促进纤维化。
四、PTECs纤维化的动态演进与微环境重塑
TGF-β1是肾纤维化的核心调控因子。PTECs在多重刺激下自分泌和旁分泌大量TGF-β1，经典Smad2/3磷酸化通路上调α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、纤连蛋白和胶原I/III，抑制E-钙黏蛋白表达，促进上皮-间充质转化（epithelial–mesenchymal transition, EMT）。非Smad通路（ERK、JNK、p38 MAPK、PI3K/Akt/mTOR）进一步放大纤维化反应。Hippo-YAP/TAZ通路作为细胞感知机械微环境的关键介质，在ECM硬化时被抑制激酶级联所释放，YAP/TAZ去磷酸化后转位入核，与TEAD转录因子结合激活促纤维化基因程序。ECM硬化通过整合素-黏着斑激酶轴激活Rho-GTPase，抑制LATS1/2，促进YAP/TAZ核转位。YAP/TAZ又可上调整合素和胶原交联酶赖氨酰氧化酶（LOX）表达，进一步增加基质硬度，形成“硬度-YAP-ECM硬化”的正反馈循环。肾小管间质纤维化具有显著时空异质性：早期纤维化以可逆性改变为主，去除致病因素或靶向干预可显著减轻甚至逆转；晚期ECM发生交联和重塑，形成高度稳定的基质网络，导致微血管稀疏和组织缺氧，通过HIF-1α诱导VEGF异常表达和周细胞丢失，进一步加剧纤维化与缺血之间的恶性循环。CD44hi/ITGB1hi细胞亚群可能作为促进纤维化的“顽固据点”，具有促纤维化记忆。
五、炎症—凋亡—纤维化网络的交互作用
综述以图4总结了这一自我强化的恶性循环：高糖诱导代谢紊乱和氧化应激，触发炎症反应；炎症介质通过死亡受体和线粒体通路促进凋亡；凋亡细胞释放DAMPs进一步放大炎症；炎症因子和DAMPs激活成纤维细胞并上调TGF-β1；TGF-β1协同JAK2/STAT3、RhoA/ROCK等通路驱动EMT和ECM沉积；纤维化微环境通过ECM硬度和缺氧反馈加剧氧化应激、炎症和凋亡。这一网络并非单向线性，而是多层级、多通路的复杂交互，最终驱动DN向ESRD进展。
六、治疗策略：从分子机制到临床转化
现有治疗策略主要分为两类：单靶点药物和多靶点药物。单靶点药物包括非甾体盐皮质激素受体拮抗剂finerenone、SGLT2抑制剂empagliflozin和dapagliflozin、DPP-4抑制剂gemigliptin、JAK1/2抑制剂baricitinib、他汀类药物simvastatin、活性维生素D类似物calcitriol、内质网应激调节剂4-PBA和TUDCA、GLP-1受体激动剂liraglutide等。临床试验显示，finerenone在FIDELIO-DKD试验中使主要复合肾脏结局风险降低18%（HR 0.82; 95% CI, 0.73–0.93）；empagliflozin在EMPA-REG OUTCOME试验中使新发或恶化肾病相对风险降低39%（HR 0.61; 95% CI, 0.53–0.70）；dapagliflozin在DAPA-CKD试验中使尿白蛋白肌酐比降低36%。多靶点药物以中药单体和复方为主，如黄葵胶囊中的槲皮素和杨梅素可同时抑制PI3K/Akt、JAK2/STAT3和TGF-β1/Smad3通路；黄芪甲苷上调Bcl-2/Bax比值并促进PINK1/Parkin介导的线粒体自噬；丹参酮IIA抑制TGF-β1/Smad通路减轻EMT；雷公藤多苷抑制TLR4/NF-κB通路但需注意肝毒性；虫草素抑制Drp1介导的线粒体分裂；葛根素抑制铁死亡和TGF-β1/Smad3通路；黄芩苷通过miR-124/TLR4/NF-κB轴改善纤维化；人参皂苷Rg3抑制MAPK/NF-κB通路；淫羊藿苷通过GPER/p62/Keap1降解和Nrf2激活抑制氧化应激。复方制剂如六味地黄丸、益肾化湿颗粒、黄葵胶囊、肾炎康复片、当归补血汤、糖肾方和糖肾康颗粒等也通过多靶点机制发挥肾保护作用。未来方向包括中西医结合模式、基于生物标志物的个体化治疗、基因编辑技术、人工智能辅助药物筛选、靶向代谢重编程、线粒体动力学调节剂以及肾脏靶向纳米递药系统。
七、综述的意义与价值
本综述系统梳理了PTECs在DN中炎症、凋亡和纤维化三者之间的分子串扰网络，突破了传统上将三者孤立看待的局限，强调了恶性循环在疾病进展中的核心作用。文章整合了临床前和临床定量数据，对比了单靶点与多靶点治疗策略的药理学逻辑，并展望了单细胞技术、表观遗传调控和机械生物学信号等新兴方向。该综述为开发针对PTECs“炎症—凋亡—纤维化”网络的新型DN治疗策略提供了重要的理论依据和转化思路。