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本文的主要作者是Elisha R. Verhaar、Andrew W. Woodham和Hidde L. Ploegh，分别来自波士顿儿童医院的细胞与分子医学项目以及哈佛医学院的儿科系。该综述文章发表于2021年2月的《Seminars in Immunology》期刊，题为“Nanobodies in Cancer”。文章主要探讨了纳米抗体（nanobodies）在肿瘤生物学中的应用，涵盖了诊断和治疗两个方面。

纳米抗体的背景与特性
纳米抗体是一种源自骆驼科动物重链抗体的单域抗体片段，具有分子量小（约15 kDa）、稳定性高、易于生产和修饰、循环半衰期短、组织穿透性强以及高特异性和亲和力等优点。这些特性使得纳米抗体在肿瘤诊断和治疗中展现出独特的优势。纳米抗体不仅可作为诊断工具，还可用于构建嵌合抗原受体（chimeric antigen receptors, CARs）以及靶向药物递送系统。本文综述了纳米抗体在肿瘤免疫学中的最新应用，重点关注其在诊断、成像和治疗中的潜力。

纳米抗体在肿瘤靶向中的应用
纳米抗体与传统抗体具有相似的抗原结合特性，但由于其仅使用单个免疫球蛋白可变域进行抗原识别，能够接触到传统抗体无法触及的表位。例如，纳米抗体可以穿透蛋白质表面的裂隙或域间界面。目前已有多种针对肿瘤相关靶点的纳米抗体被开发出来，例如针对表皮生长因子受体（EGFR）家族、血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）、肝细胞生长因子受体（c-Met）等的纳米抗体。这些纳米抗体在抑制肿瘤细胞增殖、血管生成和转移方面表现出显著效果。

纳米抗体在肿瘤诊断中的应用
分子成像在癌症研究中扮演着重要角色，纳米抗体因其小尺寸和高组织穿透性，成为理想的成像工具。纳米抗体可用于正电子发射断层扫描（PET）、单光子发射计算机断层扫描（SPECT）、近红外荧光成像（NIR）和超声分子成像等技术。例如，针对HER2的纳米抗体2RS15D在PET成像中显示出高对比度的肿瘤图像，并已成功应用于临床。此外，纳米抗体还可用于荧光引导手术，精确切除肿瘤组织。

纳米抗体在肿瘤治疗中的应用
纳米抗体在肿瘤治疗中的应用包括作为免疫检查点阻断疗法、药物递送系统和靶向放射治疗（targeted radionuclide therapy, TRNT）的载体。例如，抗PD-L1纳米抗体KN035-Fc在小鼠模型中诱导了强烈的T细胞反应并抑制了肿瘤生长。此外，纳米抗体-药物偶联物（nanobody-drug conjugates, NDCs）和纳米抗体-放射同位素偶联物在靶向治疗中表现出高效性和低毒性。例如，177Lu-DTPA-2RS15D纳米抗体在小鼠模型中几乎完全抑制了肿瘤生长，并显著延长了无病生存期。

纳米抗体在肿瘤疫苗和CAR-T细胞疗法中的应用
纳米抗体还可用于肿瘤疫苗和CAR-T细胞疗法。例如，抗CD11b纳米抗体与HPV E7肽抗原结合后，在小鼠模型中引发了强烈的CD8+ T细胞反应，显著减缓了肿瘤生长。此外，基于纳米抗体的CAR-T细胞在靶向肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）方面表现出巨大潜力。例如，抗PD-L1纳米抗体和抗纤维连接蛋白EIIIB纳米抗体的CAR-T细胞在小鼠模型中显著减缓了肿瘤生长。

纳米抗体的未来发展方向
尽管纳米抗体在肿瘤诊断和治疗中展现出巨大潜力，但其在临床应用中仍面临一些挑战。例如，纳米抗体在肾脏中的高滞留可能导致肾损伤，尤其是在使用放射性同位素或细胞毒性药物时。为此，研究人员正在探索多种策略来减少肾脏滞留，例如使用PEG修饰或引入可被肾脏刷状缘酶切割的链接器。此外，纳米抗体的生产和大规模应用仍需进一步优化。

本文的意义与价值
本文全面综述了纳米抗体在肿瘤生物学中的应用，展示了其在诊断、成像和治疗中的独特优势。纳米抗体的小尺寸、高特异性和稳定性使其成为传统抗体的有力补充或替代品。随着研究的深入，纳米抗体有望在肿瘤免疫学领域发挥更大的作用，为癌症患者提供更精准和有效的诊断和治疗方案。

本文的亮点
本文的亮点在于其全面性和前瞻性。作者不仅总结了纳米抗体在肿瘤生物学中的现有应用，还展望了其未来的发展方向。文章详细介绍了纳米抗体在靶向治疗、分子成像和CAR-T细胞疗法中的最新进展，为研究人员提供了宝贵的参考。此外，本文还探讨了纳米抗体在临床应用中面临的挑战和解决方案，为其进一步开发和应用提供了指导。