本研究由Chao Sun、Danni Liu、Yonglan Tang等学者共同完成，通讯作者为Ting Chang（常婷），其所在单位为中国人民解放军空军军医大学唐都医院神经内科（Department of Neurology, Tangdu Hospital, The Fourth Military Medical University, Xi’an, China）。该研究于2026年9月3日在线发表于国际学术期刊《Frontiers in Immunology》（Front. Immunol. 17:1797461），文献类型为原创研究（Original Research），文章标题为“Effectiveness and safety of telitacicept in refractory ocular myasthenia gravis: a retrospective, real-world study”。
重症肌无力（Myasthenia Gravis, MG）是一种获得性自身免疫性疾病，主要累及神经肌肉接头，临床特征为波动性、易疲劳的骨骼肌无力。眼肌型重症肌无力（Ocular Myasthenia Gravis, OMG）是MG的一种特殊亚型，其肌无力表现局限于眼外肌、提上睑肌和眼轮匝肌，主要表现为上睑下垂（Ptosis）和复视（Diplopia）。尽管OMG通常不危及生命，但持续的眼部症状显著影响患者的视觉功能、工作能力和生活质量。此外，约20%-30%的患者会停留在单纯眼肌受累阶段，但仍有相当比例的患者会进展为全身型重症肌无力（Generalized Myasthenia Gravis, GMG），因此早期有效干预具有重要临床意义。
尽管早期使用糖皮质激素和免疫抑制剂可改善眼部症状并可能降低全身化风险，但约60%的患者未能达到药物缓解或最小临床表现（Minimal Manifestations），且长期使用激素和免疫抑制剂可能带来治疗相关不良事件（Treatment-Related Adverse Events, TRAEs）。难治性眼肌型重症肌无力（Refractory OMG）通常被定义为对糖皮质激素和常规免疫抑制剂反应不佳、在激素减量过程中眼部症状复发或加重、或无法耐受TRAEs。目前尚无专门批准用于难治性OMG的生物制剂，现有生物制剂如新生儿Fc受体（Neonatal Fc Receptor, FcRn）拮抗剂艾加莫德（Efgartigimod）和补体C5抑制剂依库珠单抗（Eculizumab）在单纯眼肌受累患者中的证据仅限于亚组分析和病例报告。针对B细胞的抗CD20单抗利妥昔单抗（Rituximab）不能清除长寿命浆细胞，且感染风险增加；CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法虽机制诱人但费用高昂、可及性有限。因此，难治性OMG仍存在未满足的治疗需求。
泰它西普（Telitacicept）是一种重组融合蛋白，由跨膜激活剂和钙调节亲环素配体相互作用因子（Transmembrane Activator and Calcium Modulator and Cyclophilin Ligand Interactor, TACI）的胞外域与人IgG1的Fc段融合而成，可同时中和B淋巴细胞刺激因子（B-Lymphocyte Stimulator, BLyS/BAFF）和增殖诱导配体（A Proliferation-Inducing Ligand, APRIL）。通过靶向这两个调控B细胞存活、分化和浆细胞维持的关键细胞因子，泰它西普发挥上游免疫调节作用，抑制自身反应性记忆B细胞和抗体分泌浆细胞的生成，从而减少致病性自身抗体的产生。在GMG中，泰它西普已显示出良好的临床疗效和安全性，II期临床试验显示其可显著降低定量重症肌无力（Quantitative Myasthenia Gravis, QMG）评分并减少糖皮质激素用量，且已被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗抗乙酰胆碱受体（Acetylcholine Receptor, AChR）抗体阳性的成人GMG。近期有研究报道了泰它西普在难治性眼部症状患者中的初步疗效，但样本量小、人群异质性大、给药剂量不标准且缺乏早期动态监测。因此，本研究旨在通过单中心回顾性研究，评估泰它西普作为附加治疗在难治性OMG患者中的有效性和安全性，并从治疗第一周开始进行动态疗效评估。
本研究为回顾性、单中心观察性研究，于2025年6月至12月在空军军医大学唐都医院神经内科进行，共纳入12例连续符合条件的难治性OMG患者。纳入标准包括：（1）确诊OMG至少3个月，美国重症肌无力基金会（Myasthenia Gravis Foundation of America, MGFA）分型为I型；（2）筛选期和基线时MGII眼肌分量表评分≥6分，且至少两个眼部项目评分≥2分；（3）对至少两种免疫抑制治疗反应不佳、不能耐受TRAEs或在糖皮质激素减量/停药过程中复发；（4）在研究期间接受泰它西普作为附加治疗。排除标准包括活动性或慢性感染、既往诊断为GMG以及可能导致上睑下垂、复视或外周肌无力的其他病因。所有患者在研究期间接受泰它西普皮下注射，起始剂量为160 mg或240 mg，每周一次，每个治疗周期包括连续四次每周注射；起始剂量根据疾病严重程度和患者个体情况（包括经济因素）个体化确定。伴随的糖皮质激素和其他免疫抑制剂根据临床反应和耐受性逐步减量。
随访安排在治疗开始后第一月内每周一次，之后每月一次，通过门诊或微信远程随访进行。有效性评估在基线和每个随访时间点进行，评估工具包括重症肌无力日常生活活动（Myasthenia Gravis Activities of Daily Living, MG-ADL）量表、QMG量表和重症肌无力受损指数（Myasthenia Gravis Impairment Index, MGII）。临床反应根据MGFA干预后状态（MGFA-PIS）分为恶化、无变化、改善和最小症状表达（Minimal Symptom Expression, MSE，定义为MG-ADL评分为0或1）。安全性评估从首次注射后开始，记录不良事件（Adverse Events, AEs）的发生率、严重程度和持续时间，采用不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0版进行分级。
主要有效性终点为MG-ADL评分从基线到第12周的变化；次要终点包括QMG和MGII评分从基线到第12周的变化、各评分从基线到第4周的变化以及第4周和第12周达到MSE的患者比例。实验室评估方面，在基线及每4周采集外周静脉血样本，采用流式细胞术检测CD19+ B细胞计数，并检测血清免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）和补体成分（C3c、C4、C1抑制剂）水平。统计学分析采用非参数方法，连续变量以中位数和四分位距（Interquartile Range, IQR）描述，基线与各随访时间点的变化采用精确Wilcoxon符号秩检验，效应量以r表示，并采用Hodges-Lehmann估计中位配对差异及其95%置信区间（Confidence Intervals, CIs）。由于为探索性研究，未进行多重性校正。
12例难治性OMG患者中男性7例（58.3%），女性5例，中位发病年龄43.5岁，中位病程66.0个月。11例AChR抗体阳性，1例血清阴性。5例存在胸腺异常，其中3例曾接受胸腺切除术。所有患者均有既往免疫治疗史，5例曾接受过包括艾加莫德、依库珠单抗和利妥昔单抗在内的生物制剂治疗。基线时10例同时存在上睑下垂和复视，2例仅表现为上睑下垂。
有效性方面，基线MG-ADL、QMG和MGII评分中位数分别为5.5、7.0和16.0。泰它西普治疗后第1周即观察到眼部症状评分的早期下降：MG-ADL评分降至中位4.5（组内中位降低0.8，95% CI 0.0-2.0；P=0.031，r=0.64），QMG评分中位降低1.0（P=0.031，r=0.64），MGII评分中位降低1.5（P=0.016，r=0.69）。这些下降趋势持续至第4周（所有P≤0.002）。第12周时（n=11），MG-ADL评分中位降至1.0，组内中位降低3.0（95% CI 2.0-4.0；P<0.001，r=0.89），QMG中位降低4.5（P<0.001，r=0.89），MGII中位降低9.0（P<0.001，r=0.89）。12周内共7例（58.3%）患者达到MSE，其中第4周3例、第8周新增3例、第12周新增1例；第12周随访结束时，11例评估患者中6例（54.5%）维持MSE。伴随药物方面，中位每日泼尼松剂量从基线15.0 mg降至第12周9.0 mg（中位降低7.5 mg，P=0.031，r=0.79），1例患者在第8周完全停用糖皮质激素；他克莫司中位日剂量从2.0 mg降至0.5 mg（P=0.016，r=0.79），3例患者完全停药。
对上睑下垂和复视的纵向评估显示，上睑下垂在MGII量表中于第1周即显著下降（中位降低1.0，P=0.031，r=0.64），而复视的统计学显著降低在第2周才出现。MG-ADL量表中上睑下垂在第2周显著降低（P=0.016），复视在第2周仅呈下降趋势但未达统计学显著（P=0.063）。这提示两种症状对泰它西普的治疗反应存在时间差异，可能与上睑下垂仅涉及提上睑肌而双眼协调复视涉及多条眼外肌的精确协同有关。
剂量亚组分析显示，4例接受160 mg、8例接受240 mg泰它西普。240 mg组在第2周即表现出QMG和MGII评分的显著下降，而160 mg组虽无统计学显著但改善趋势明显。由于样本量小，组间差异的统计效能不足。
实验室检查方面，纵向分析在11例患者中进行。多数患者血清IgG、IgA和IgM水平呈下降趋势：第4周时中位降幅分别为12.9%、24.1%和33.3%；第12周时分别为16.7%、40.1%和55.6%。免疫球蛋白轻链κ和λ水平同样下降。补体C3c、C4和C1抑制剂水平在第12周分别较基线升高约17.9%、18.4%和14.4%。循环CD19+ B细胞比例从基线到第4周下降17.2%，第8周虽有相对回升但整体仍呈净下降趋势。
安全性方面，6例（50.0%）患者出现轻度注射部位反应（局部肿胀和疼痛），为暂时性，1-2天内自行缓解，无需医疗干预。未发生过敏反应、临床显著感染或严重不良事件，无患者因TRAEs中止治疗。
本研究提示泰它西普在难治性OMG患者中与快速、持续的临床改善相关，且安全性良好。治疗第1周即观察到症状改善，伴随第8周起显著的糖皮质激素和免疫抑制剂节省效应。这一快速起效的特点与GMG中通常需4周以上才出现临床反应形成对比，可能提示眼外肌对上游B细胞靶向治疗更为敏感。此外，在既往对其他生物制剂（如FcRn拮抗剂和补体C5抑制剂）治疗失败的患者中，泰它西普仍显示出临床获益，提示其通过同时抑制BAFF和APRIL、广谱下调多种免疫球蛋白同型生成，可能覆盖更广泛的致病机制。本研究为泰它西普作为难治性OMG的附加治疗选择提供了初步证据，并为进一步前瞻性研究提供了依据。
研究的亮点包括：首次在纯难治性OMG人群中系统评估泰它西普的疗效；采用从治疗第1周开始的密集动态评估方案，捕捉到早期起效证据；对上睑下垂和复视的差异反应进行了探索性分析；在既往生物制剂治疗失败的患者中观察到临床获益；以及初步显示泰它西普与补体成分升高的关联，提示其可能通过减少自身抗体产生而间接调节补体稳态。研究的主要局限为回顾性、单中心、单臂设计、样本量小、随访时间短以及起始剂量个体化带来的异质性。