关于研究脑-脾神经对体液免疫调控的学术报告

这项研究来自Xu Zhang、Bo Lei、Yuan Yuan等多位科学家，分别隶属清华大学、上科大等机构。这篇题为《Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation》的文章发表于《Nature》。“清华-北大生命科学中心”、中国科学院和北京市科学技术委员会等项目对研究提供了资金支持。研究成果揭示了大脑如何通过特定神经调控适应性免疫，并如何设计符合行为干预的方式提升免疫力。

研究背景

背景与问题提出：

长期以来，人们猜测脑活动可能通过神经系统直接调控淋巴器官内的适应性免疫反应。然而，针对具体机制，目前仍缺乏直接实验和生物学证据。确定脑-免疫系统之间的关系对于理解神经系统如何动态调控免疫功能具有重大意义。这项工作的意义在于明确神经调控因子如何调节体液免疫，尤其是在T细胞依赖性（T-dependent）或非依赖性免疫背景下的抗体产生。

研究目标：

• 阐释是否特定神经（脾神经）调节T细胞依赖性体液抗体反应。
• 探讨脾神经传递信号的具体途径和路径，明确脾神经活动是否依赖于大脑区域神经元的功能。
• 通过行为调控途径，剖析脾神经在适配行为与免疫反应之间润滑关系。

研究流程与关键方法

这项研究主要由以下部分组成：

1. 脾神经手术去神经模型开发：

研究者开发了特定手术模式，以酒精破坏直接经血管走向脾脏的神经丛。实验表明，去神经58周后的小鼠脾脏结构维持正常，而且未观测到与淋巴细胞凋亡增加相关的异常。但在免疫化设计测试中，发现虽然T细胞独立反应未受影响，但针对T细胞依赖性抗原的抗体产生大幅受到削弱。

2. 确定神经递质(乙酰胆碱)在B细胞中的效应：

脾神经释放去甲肾上腺素，刺激部分表达ChAT（Choline acetyl transferase）的活化T细胞。这些ChAT+ T细胞合成释放乙酰胆碱，直接作用于α9烟碱型乙酰胆碱受体（Acetylcholine Receptor, nAChRs α9）阳性B细胞以增强浆细胞形成。研究利用CRISPR技术设计特定基因敲除小鼠，移植b细胞，发现缺乏α9蛋白的小鼠形成浆细胞数量较野生型明显减少。

3. 溯源脑-脾神经连接路径：

通过伪狂犬病毒（PRV）回溯示踪研究，中枢核（CEA）、视交叉核周围核（PVN）神经元被显著标记。实验验证CEA、PVN脑区域的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）神经元通过激光光遗传学模块活化诱发脾神经放电事件。

4. 通过行为调控特定脑部–脾神经通路机制：

研究人员设计了“高空平台站立”Behavioral-Elevated Platform Standing (EPS)。小鼠通过平台站立激活CEA、PVN脑区CRH神经元。行为应激增强抗原特异性IgG产生，依赖完整脾神经、CRH功能，同时需要B细胞α9结合位点完整性。

研究主要结果

• T细胞依赖性浆细胞产生显著减弱: 去神经后，浆细胞百分比显著下降，非依赖性反应不受影响。
• CRISPR验证关键B细胞受体: α9阳性烟碱型胆碱受体显著调节适应性免疫浆细胞生成。
• CEA与PVN-脾神经直接交互: 光遗传学激活CEA和PVN神经元，导致脾神经放电。而反向操作如CRH神经元抑制/抑灭后IgG生成减少。
• “高空平台站立(EPS)”增强免疫: EPS行为适应诱发优化的转化免疫能力，尤其表现出抗原-特异性IgG提升了约70%。

研究结论及意义

本次研究为脑神经控制免疫提供了首个明确路径：CEA与PVN部分神经局部针对脾神经控制的联接。发现特定应激行为（如EPS）能增强机体IgG免疫反应，最终提出通过行为调适提升宿主适应性免疫力的全新前景。

本研究首次展示了行为-脑-脾通路如何实现免疫基因自调谐，近年来脑-免疫交叉学科提供了理论支持。研究指出，部分躯体行为可能诱发基于行为引发的心理调节机制,未来扩展用于临床疫苗反应增强等方面。