这篇文档属于类型b，是一篇关于乳酸化修饰（lactylation）在肿瘤生长和癌症进展中作用的综述文章。以下是详细的学术报告内容：

作者及机构
本文由Khulood Al-Malsi（1,2,3）、Sinan Xie（1,2,3）、Yunshi Cai（1,2,3）、Nader Mohammed（4）、Kunlin Xie（1,2,3）、Tian Lan（1,2,3）*和Hong Wu（1,2,3）*共同完成，主要来自中国四川大学华西医院的普通外科、肝移植中心及肝脏AI转化实验室，以及卡塔尔哈马德医疗公司的急诊研究部门。通讯作者为Tian Lan（blue_sky_land@163.com）和Hong Wu（wuhong@scu.edu.cn）。文章于2025年2月4日发表在《Frontiers in Oncology》期刊上，标题为《The Role of Lactylation in Tumor Growth and Cancer Progression》。

主题与背景
本文综述了乳酸化修饰（lactylation）作为一种新兴的表观遗传修饰，在肿瘤微环境（TME）和癌症进展中的关键作用。过去30年中，乳酸从单纯的代谢副产物逐渐被认识到具有复杂的生物学功能，包括信号传导、糖异生和线粒体呼吸。乳酸化修饰通过将乳酸添加到组蛋白或非组蛋白的赖氨酸残基上，调控基因表达，从而影响免疫调节、炎症反应和细胞修复。本文旨在阐明乳酸化在肿瘤生物学中的功能，并探讨其在癌症诊断和治疗中的转化潜力。

主要观点与论据

1. 乳酸化修饰的生物学机制
   乳酸化修饰是一种由乳酸介导的翻译后修饰（PTM），类似于乙酰化（acetylation），通过p300等酶催化，增加染色质可及性并激活基因转录。例如，在巨噬细胞中，乳酸化修饰上调ARG1（精氨酸酶1）的表达，促进M2型极化，从而抑制免疫反应并支持肿瘤生长。研究还发现，乳酸通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）进一步调控基因表达。支持证据包括在Hela细胞和小鼠骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）中鉴定的28个组蛋白乳酸化位点（如H3K18la），以及缺氧条件下乳酸化水平升高的现象。

2. 乳酸化在肿瘤微环境中的作用
   肿瘤细胞通过瓦氏效应（Warburg effect）大量产生乳酸，形成酸性微环境。乳酸通过“乳酸穿梭”（lactate shuttle）在细胞间传递，驱动代谢重编程和表观遗传改变。例如，在肝细胞癌（HCC）中，乳酸化修饰通过稳定β-连环蛋白（β-catenin）和激活PDGFRB信号通路，促进肿瘤增殖和转移。此外，乳酸化还调控肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的极化，抑制T细胞和NK细胞功能，帮助肿瘤逃避免疫监视。临床数据表明，乳酸化水平与HCC患者的预后不良显著相关。

3. 器官特异性乳酸化修饰与癌症进展
   文章详细分析了乳酸化在不同癌症类型中的特异性作用：

• 肝细胞癌（HCC）：乳酸化修饰通过调控ALDOLA（醛缩酶A）和CENPA（着丝粒蛋白A）等蛋白，促进肿瘤在缺氧条件下的存活和转移。例如，CENPA的K124位点乳酸化增强其转录活性，上调CCND1和NRP2等促癌基因。
  
• 结直肠癌（CRC）：肿瘤内微生物（如大肠杆菌）通过增加乳酸生成，抑制NF-κB信号通路，削弱巨噬细胞的抗肿瘤活性。
  
• 前列腺癌和膀胱癌：乳酸化相关基因（如LDHA）的过表达与治疗耐药性相关，靶向乳酸代谢可增强免疫治疗效果。
  

1. 乳酸化的治疗潜力
   研究表明，抑制乳酸化修饰（如使用小分子抑制剂靶向RIG-I乳酸化）可逆转免疫抑制微环境，提高化疗药物（如5-氟尿嘧啶）的敏感性。在HCC中，靶向组蛋白乳酸化（如H3K9la）的药物Demethylzeylasteral（DML）已显示出抑制肿瘤干细胞活性的效果。此外，基于乳酸化相关基因（LRGs）的预后模型（如HCC中的5基因签名）可用于患者分层和个性化治疗。

论文的价值与意义
本文系统总结了乳酸化修饰在肿瘤代谢和表观遗传调控中的双重作用，提出了“代谢-表观遗传轴”的概念，为癌症治疗提供了新靶点。其科学价值在于揭示了乳酸如何通过修饰组蛋白和非组蛋白，整合代谢重编程与基因表达调控。应用价值则体现在：
1. 诊断：乳酸化位点（如USP14 K336）可作为HCC的分子标志物。
2. 治疗：靶向乳酸化通路（如LDHA抑制剂）或联合免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）可能改善疗效。
3. 预后：乳酸化相关基因模型（如ICCA中的6基因签名）可预测患者生存期和治疗反应。

亮点
- 跨学科整合：将代谢异常（瓦氏效应）与表观遗传学（乳酸化修饰）联系起来，解释了肿瘤微环境的复杂性。
- 临床转化潜力：提出了多种靶向乳酸化的治疗策略，并提供了实验和临床前证据。
- 器官特异性分析：详细阐述乳酸化在8种癌症中的独特机制，为精准医疗奠定基础。

其他有价值内容
文章还讨论了乳酸化在非癌症疾病（如脓毒症、糖尿病）中的作用，并指出未来需进一步研究乳酸化在T细胞和癌细胞中的调控机制，以及其与其它PTM（如甲基化）的交互作用。