世界卫生组织（WHO）第五版《造血与淋巴组织肿瘤分类》的重大更新：聚焦髓系与组织细胞/树突细胞肿瘤

作者与发表信息
由Joseph D. Khoury（MD安德森癌症中心）、Eric Solary（法国古斯塔夫·鲁西研究所）等52位国际血液病理学与肿瘤学专家联合编撰，于2022年6月发表于《Leukemia》期刊（2022;36:1703–1719）。

主题与背景
本文是WHO第五版肿瘤分类系列中髓系与组织细胞/树突细胞肿瘤分卷的纲领性文件。自2017年修订以来，该领域在分子机制、诊断标志物和临床分型方面取得突破性进展。新版分类首次采用统一的层级数据库框架，整合临床、形态学、免疫表型和分子遗传学数据，旨在构建一个可扩展的、基于证据的分类体系。

核心更新内容

一、分类框架的重构

1. 术语标准化

   • 将“骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes, MDS）”更名为“骨髓增生异常肿瘤（myelodysplastic neoplasms, MDS）”，强调其克隆性本质，与“骨髓增殖性肿瘤（MPN）”术语统一。
     
   • 新增“克隆性造血（clonal haematopoiesis, CH）”作为髓系肿瘤前驱病变的独立类别，包括“意义未定的克隆性造血（CHIP）”和“意义未定的克隆性血细胞减少（CCUS）”，并明确其诊断标准（如CCUS需满足持续血细胞减少且排除其他病因）。
     

2. 层级化分类

   • 按谱系（髓系、组织细胞/树突细胞）、临床特征（急性/慢性）和生物学标志（基因融合/突变）构建三级分类框架。例如，急性髓系白血病（AML）分为“具有明确遗传异常的AML”和“基于分化的AML”，前者取消20%原始细胞阈值（除BCR::ABL1和CEBPA突变型外）。
     

二、髓系肿瘤的关键更新

1. 骨髓增殖性肿瘤（MPN）

   • 慢性髓系白血病（CML）：简化分期为“慢性期”与“急变期”，删除“加速期”，强调酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药相关风险因素（如ABL1激酶域突变）。
     
   • 慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL）：诊断标准修订为：（1）嗜酸性粒细胞持续增高时间从6个月缩短至4周；（2）需同时满足克隆性证据和骨髓形态异常；（3）取消“非特指型（NOS）”后缀。
     
   • 幼年型粒单核细胞白血病（JMML）：归类为MPN，强调其RAS通路激活机制（90%病例），并更新分子诊断标准（如排除KMT2A重排）。
     

2. 骨髓增生异常肿瘤（MDS）

   • 分子分型：新增三种遗传学定义亚型：
     
     • MDS伴孤立性5q缺失（MDS-5q）：保留原有标准，允许共存SF3B1或TP53单突变。
       
     • MDS伴SF3B1突变（MDS-SF3B1）：替代“伴环状铁粒幼细胞的MDS”，要求SF3B1突变或≥15%环状铁粒幼细胞。
       
     • MDS伴双等位TP53失活（MDS-biTP53）：定义为≥2个TP53突变或突变伴17p缺失，与复杂核型高度相关，预后极差。
       
   • 儿童MDS：更新术语为“儿童MDS伴低原始细胞（cMDS-LB）”和“儿童MDS伴高原始细胞（cMDS-IB）”，强调其与成人MDS的生物学差异。
     

3. 急性髓系白血病（AML）

   • 遗传学定义亚型：
     
     • AML伴PML::RARA、RUNX1::RUNX1T1等融合基因：保留经典类型，但强调微小残留病（MRD）监测的价值。
       
     • AML伴NPM1突变：取消原始细胞比例限制，因其即使低原始细胞仍快速进展。
       
     • AML伴骨髓增生异常相关改变（AML-MR）：不再依赖形态学，改为要求特定细胞遗传学异常（如复杂核型）或8种MDS相关突变（如SRSF2、ASXL1）。
       
   • 纯红系白血病（AEL）：诊断标准调整为骨髓红系前体细胞≥30%，且80%以上为红系成分，强调其与TP53双突变的强关联性。
     

三、组织细胞/树突细胞肿瘤的革新

1. 浆细胞样树突细胞肿瘤（pDC）

   • 新增“成熟浆细胞样树突细胞增殖（MPDCP）”作为克隆性病变，常伴随髓系肿瘤（如CMML或AML）。
     
   • 母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）：更新免疫表型标准（CD123+、TCL1+、CD303+），需排除AML和T淋巴母细胞白血病。
     

2. 新增实体

   • ALK阳性组织细胞增生症：定义为ALK基因重排（如KIF5B::ALK）驱动的多系统疾病，对ALK抑制剂敏感。
     
   • Rosai-Dorfman病（RDD）：首次纳入WHO分类，其MAPK通路突变（如BRAF V600E）支持其肿瘤性质。
     

四、分子诊断与临床实践整合

1. 技术标准化

   • 采用HUGO基因命名委员会的“::”符号标注基因融合（如PML::RARA）。
     
   • 推荐二代测序（NGS）检测TP53多突变状态，结合FISH或SNP阵列验证拷贝数变异。
     

2. 资源可及性

   • 分类设计兼顾全球适用性，允许在资源有限地区使用基础诊断标准（如形态学+细胞遗传学），同时鼓励分子检测的普及。
     

学术价值与临床意义

1. 科学价值

   • 首次系统整合克隆性造血（CH）与前驱病变，为早期干预提供理论基础。
     
   • 通过分子定义疾病实体（如MDS-biTP53、ALK阳性组织细胞增生症），推动精准诊断。
     

2. 临床影响

   • AML分类的灵活性（如取消部分原始细胞阈值）避免漏诊低原始细胞型遗传学高危病例。
     
   • 对JAK2、CALR突变阴性MPN的细化（如CNL伴CSF3R突变）指导靶向治疗选择。
     

亮点总结
- 跨学科协作：420位专家参与制定，确保分类的临床实用性。
- 动态扩展性：设立“其他定义遗传异常”类别，为新兴实体（如FLT3重排型MLN-TK）预留空间。
- 治疗导向性：强调“可操作标志物”（如PDGFRA/B重排对TKI的敏感性），直接链接诊断与治疗。

该分类体系不仅为病理诊断提供金标准，更通过分子分层重塑了髓系肿瘤的治疗与研究范式。