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作者及机构
本研究由Yajia Zhang、Sethuramasundaram Pitchiaya、Marcin Cieślik等来自美国密歇根大学（University of Michigan）的研究团队主导，并联合了德国弗莱堡大学（University of Freiburg）、加拿大西蒙弗雷泽大学（Simon Fraser University）等多个国际机构的合作者。论文于2018年6月发表在《Nature Genetics》期刊上。
学术背景
本研究聚焦于前列腺癌（prostate cancer）的分子机制，特别是雄激素受体（androgen receptor, AR）信号通路在前列腺癌进展中的作用。AR在前列腺癌的发生和发展中起关键作用，尤其是在激素依赖性前列腺癌和去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer, CRPC）中。尽管已有大量研究关注AR信号通路的调控机制，但长链非编码RNA（long non-coding RNA, lncRNA）在AR信号通路中的作用尚未得到充分探索。因此，本研究旨在通过整合转录组分析，鉴定AR调控的lncRNA，并探讨其在前列腺癌进展中的功能。
研究流程
1. AR调控基因的鉴定
研究团队首先在AR依赖的前列腺癌细胞系（LNCaP和VCaP）中，通过RNA测序（RNA-seq）分析了二氢睾酮（dihydrotestosterone, DHT）处理6小时和24小时后的基因表达变化。共鉴定出1702个AR调控基因（AR-regulated genes, ARGs），其中包括547个lncRNA。随后，利用已发表的AR染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）数据，筛选出987个直接AR靶基因，其中341个为lncRNA。
前列腺癌相关lncRNA的筛选
通过分析前列腺癌患者组织样本的RNA-seq数据，研究团队筛选出在前列腺癌中显著上调的lncRNA，并结合MITranscriptome数据库，计算了这些lncRNA在前列腺组织和肿瘤中的特异性表达。最终，ARlnc1被确定为最具前列腺癌特异性和AR依赖性的lncRNA。
ARlnc1的功能研究
研究团队通过RNA干扰（RNAi）技术敲低ARlnc1，发现其敲低显著抑制了AR的表达和信号通路活性。进一步的基因表达谱分析表明，ARlnc1敲低影响了细胞增殖、凋亡、DNA损伤反应和AR信号通路相关基因的表达。此外，通过单分子荧光原位杂交（smFISH）技术，研究团队证实了ARlnc1与AR mRNA在细胞核内的共定位，并通过体外RNA-RNA相互作用实验验证了ARlnc1与AR mRNA 3’UTR的直接结合。
ARlnc1的调控机制
研究团队发现，ARlnc1通过稳定AR mRNA的3’UTR，增强了AR的转录和翻译。ARlnc1敲低导致AR mRNA的细胞质水平显著下降，从而抑制了AR信号通路。进一步的BRU-seq和BRUChase-seq实验表明，ARlnc1敲低不影响AR mRNA的合成速率，但显著降低了其稳定性。
体内外功能验证
在前列腺癌细胞系中，ARlnc1敲低显著抑制了细胞增殖并诱导了细胞凋亡。在体内实验中，敲低ARlnc1的前列腺癌细胞在小鼠体内的肿瘤生长显著减缓。此外，研究团队设计了靶向ARlnc1的反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides, ASOs），并验证了其在体内外对前列腺癌细胞生长的抑制作用。
主要结果
1. 鉴定出AR调控的lncRNA ARlnc1，其在前列腺癌中显著上调且具有高度特异性。
2. ARlnc1通过直接结合AR mRNA的3’UTR，稳定AR mRNA并增强AR信号通路。
3. ARlnc1敲低显著抑制了AR表达和前列腺癌细胞的增殖，并在体内实验中减缓了肿瘤生长。
4. 靶向ARlnc1的ASOs在体内外均表现出显著的治疗潜力。
结论与意义
本研究首次揭示了ARlnc1作为AR信号通路的关键调控因子，在前列腺癌进展中的重要作用。ARlnc1通过稳定AR mRNA，形成了一个正反馈环路，维持了AR信号通路的活性。这一发现不仅为理解前列腺癌的分子机制提供了新的视角，还为开发针对ARlnc1的治疗策略提供了理论依据。特别是，靶向ARlnc1的ASOs在前列腺癌治疗中显示出潜在的应用价值。
研究亮点
1. 通过整合转录组和ChIP-seq数据，系统鉴定了AR调控的lncRNA。
2. 揭示了ARlnc1通过RNA-RNA相互作用稳定AR mRNA的新机制。
3. 开发了靶向ARlnc1的ASOs，并验证了其在体内外的治疗效果。
4. 研究结果为前列腺癌的精准治疗提供了新的靶点和策略。
其他有价值的内容
本研究还探讨了ARlnc1在前列腺癌中的表达模式及其与临床预后的关系，为ARlnc1作为前列腺癌生物标志物的潜在应用提供了支持。此外，研究团队开发的分析流程和实验方法（如smFISH、BRU-seq等）也为lncRNA功能研究提供了重要的技术参考。
这篇研究不仅深化了对AR信号通路调控机制的理解，还为前列腺癌的治疗提供了新的思路和工具，具有重要的科学和临床应用价值。