这篇文档属于类型a（单一原创研究论文），以下是该研究的学术报告：

主要作者及研究机构

本研究由Ruchi Chauhan、Abhilash Rana、Amirreza Mottafegh、Dong Pyo Kim和Ajay K. Singh*合作完成，研究机构包括CSIR-Indian Institute of Chemical Technology（印度化学技术研究所）和Pohang University of Science and Technology (POSTECH)（浦项工科大学）。论文发表于期刊Organic Process Research & Development (Org. Process Res. Dev.)，2025年第29卷第881-888页。

学术背景

本研究属于药物化学与连续流化学（continuous flow chemistry）领域，聚焦于阿哌沙班（Apixaban, APX）的多步合成优化。阿哌沙班是一种直接口服抗凝药（Direct Oral Anticoagulant, DOAC），用于治疗静脉血栓栓塞症。传统批次合成方法存在诸多问题，包括反应时间长（~450分钟）、整体收率低（35%）、空间-时间产率（Space-Time Yield, STY）低（0.25 g mL⁻¹ h⁻¹）及安全隐患（如强腐蚀性试剂的使用）。

研究目标是通过人工智能（AI）驱动自动化优化平台，开发一种连续流多步合成方法，以缩短反应时间、提高收率，并减少人工干预。此外，该研究旨在推动从传统批次合成向连续制造的转型，降低阿哌沙班的生产成本。

研究流程

本研究包含7个连续步骤，涉及化学反应优化、AI算法控制和在线分析技术。以下为详细流程：

1. 环酰化反应（步骤1）

• 研究对象：4-硝基苯胺（1）和5-氯戊酰氯（2）在四氢呋喃（THF）中的反应。
  
• 优化方法：先手动优化反应条件（温度、流速、压力），随后采用贝叶斯优化（Bayesian optimization）算法进行AI自动优化。
  
• 关键结果：AI优化后，最佳条件为总流速0.36 mL/min、120°C、10 bar，反应时间缩短至1.4分钟，收率达97%，STY提升至0.9 g mL⁻¹ h⁻¹（批次法仅86%收率及0.03 STY）。
  

2. 选择性二氯化（步骤2）

• 研究对象：上一步产物（3）与五氯化磷（PCl₅）反应。
  
• 优化方法：调整流动参数，AI优化后反应时间降至8分钟，收率97%，STY达0.21 g mL⁻¹ h⁻¹。
  

3. 消除-亲核取代反应（步骤3）

• 研究对象：中间体（5）与吗啉（6）反应。
  
• 在线监测：通过红外光谱（IR）追踪C=C键振动信号（1930–1970 cm⁻¹）。
  
• 优化结果：AI优化后，收率95%，STY提升至1.22 g mL⁻¹ h⁻¹（批次法78%收率，STY仅0.025）。
  

4. 硝基还原（步骤4）

• 研究对象：氢气流速调控，使用质量流量控制器（MFC）确保安全。
  
• AI优化：在65°C、7 bar条件下，反应时间仅0.55秒，收率98%，STY高达15.97 g mL⁻¹ h⁻¹。
  

5. 第二次酰化环化（步骤5）

• 研究对象：中间体（8）与5-氯戊酰氯（2）反应。
  
• 优化结果：AI优化后反应时间1.14分钟，收率96%，STY达3.6 g mL⁻¹ h⁻¹。
  

6. 加成-消除反应（步骤6）

• 研究对象：中间体（9）在乙腈中反应。
  
• 优化结果：AI优化后收率97%，STY提升至1.42 g mL⁻¹ h⁻¹。
  

7. 氨解反应（步骤7）

• 研究对象：最终步骤优化，使用甲醇/氨水体系。
  
• 优化结果：AI优化后收率98%，STY达0.477 g mL⁻¹ h⁻¹。
  

数据分析方法

研究采用Python脚本（如rc-1.py至rc-7.py）进行闭环优化，结合在线IR分析实时监测反应进程，数据以3D图形可视化呈现（见图1b–1h）。

主要研究结果

1. 反应时间大幅缩短：总停留时间（residence time）从批次法的450分钟降至17.2分钟。
   
2. 收率显著提高：整体收率从传统方法的35%提升至78%。
   
3. STY优化：空间-时间产率整体提高，最高达15.97 g mL⁻¹ h⁻¹（氢化步骤）。
   
4. 安全性增强：连续流系统减少高腐蚀性试剂（如5-氯戊酰氯）和高压氢气的直接接触风险。
   

结论与意义

本研究通过AI驱动的连续流自动化平台，实现了阿哌沙班合成的高效优化，具有以下价值：
1. 科学价值：证明AI在复杂多步有机合成中的应用潜力，尤其是贝叶斯优化与在线分析的结合。
2. 工业价值：为制药行业提供低成本、高安全性的连续生产方案，推动“数字智能工作流（Digital Smart Workflows）”发展。
3. 方法论创新：开发了可编程的连续流反应系统（如3D打印收集器、Arduino温控模块），适用于其他药物分子合成。

研究亮点

1. AI与化学合成的深度融合：首次在阿哌沙班合成中实现全流程AI优化。
   
2. 超高效反应：部分步骤反应时间缩短至秒级（如氢化步骤仅0.55秒）。
   
3. 硬件创新：集成定制化设备（如压力控制器、在线IR模块），提升自动化水平。
   

其他有价值内容

1. 专利潜力：部分技术已申请专利（CSIR-IICT Manuscript No. IICT/Pubs./2024/434）。
   
2. 扩展应用：该平台可适配其他药物分子（如论文提及的Darunavir合成）。