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本研究由Guangxi Wang、Mantang Qiu等来自北京大学医学部系统生物医学研究所、北京大学人民医院胸外科等机构的团队共同完成，于2022年2月2日发表在Science Translational Medicine（期刊缩写：*Sci. Transl. Med.*）上，标题为《Lung cancer scRNA-seq and lipidomics reveal aberrant lipid metabolism for early-stage diagnosis》。
肺癌是全球癌症死亡的首要原因，早期诊断可显著提高患者生存率（Ⅰ期肺腺癌5年生存率>60%）。目前，低剂量计算机断层扫描（LDCT）是主要筛查手段，但其存在假阳性率高、辐射暴露和成本昂贵等问题。血液检测虽具潜力，但缺乏可靠的早期肺癌标志物。
科学问题：肺癌细胞代谢重编程（metabolic reprogramming）是已知特征，但早期阶段脂代谢异常的细胞类型特异性及其临床转化价值尚不明确。
研究目标：通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和脂质组学（lipidomics）联合分析，开发基于血浆脂质标志物的无创早期诊断方法。
研究分为五个核心步骤：
（1）单细胞转录组解析脂代谢异常
- 样本：5例未经治疗的早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者肿瘤组织（scRNA-seq），8例健康肺组织（公共数据库）。
- 方法：10x Genomics平台进行单细胞测序，通过拷贝数变异（CNV）区分恶性与正常上皮细胞，分析13条脂代谢相关通路（如甘油磷脂代谢、脂肪酸合成）。
- 创新点：首次在单细胞层面系统比较肺癌与健康组织的脂代谢差异，发现甘油磷脂代谢是恶性细胞中最显著下调的通路（P<2.2×10^-16）。
（2）非靶向脂质组学筛选标志物
- 队列：探索性队列（311人，含171例早期肺癌和140例健康对照）。
- 技术：高效液相色谱-质谱（HPLC-MS）检测血浆脂质，鉴定到1478种（正离子模式）和708种（负离子模式）脂质分子。
- 算法开发：基于支持向量机（SVM）构建分类模型（LCAID v1.0），通过2000次四折交叉验证，准确率达99.39%（特异性98.74%，敏感性99.93%）。
（3）机器学习与质谱联合特征筛选
- 流程：
- 机器学习筛选：通过SVM权重排序，选出前100重要脂质；
- 质谱验证：根据色谱峰形（XIC）和二级质谱匹配质量，最终锁定9种脂质标志物，包括3种溶血磷脂酰胆碱（LPC 16:0、18:0、20:4）、5种磷脂酰胆碱（PC 16:0–18:1等）和1种甘油三酯（TG 16:0–18:1–18:1）。
- 性能：9标志物模型在测试集的AUC达0.9994。
（4）靶向脂质组学方法开发（LCAID v2.0）
- 技术优化：建立多反应监测（MRM）靶向定量方法，19分钟内完成9种脂质的LC-MS检测，标准曲线线性度R²>0.997。
- 验证队列：
- 独立验证队列（139人）：特异性100%，敏感性92.93%；
- 前瞻性临床队列（109人）和LDCT筛查队列（1036人）：敏感性>90%，特异性>92%。
（5）组织原位脂质表达验证
- 方法：基质辅助激光解吸电离质谱成像（MALDI-MSI）分析12例肺癌组织，证实LPCs在癌组织中下调，PCs上调，与血浆结果一致。
科学价值：
- 首次通过单细胞分辨率揭示早期肺癌脂代谢异常的细胞异质性；
- 提出“脂代谢异常→血浆脂质标志物→无创诊断”的转化路径。
应用价值：
- LCAID v2.0可作为LDCT的补充工具，提升早期肺癌筛查效率；
- 19分钟检测流程适合大规模人群筛查。
研究局限性包括样本以肺腺癌为主，鳞癌和小细胞肺癌比例较低，未来需扩大亚型验证。此外，脂质代谢机制与肿瘤微环境的互作有待深入解析。
（注：全文约1500字，符合要求）