系统性红斑狼疮中LIAS相关铜死亡机制的研究：一项多组学分析

作者与发表信息
本研究由Yan Li（厦门大学医学院第一附属医院风湿免疫科）、Bojun Xu（成都中医药大学附属医院）、Jimin Zhang（厦门大学医学院第一附属医院）等团队合作完成，发表于2023年《Lupus》期刊第32卷第14期（DOI: 10.1177/09612033231211429）。

学术背景
系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）是一种以自身抗体产生和多器官炎症为特征的自身免疫病，其发病机制复杂，涉及多种细胞死亡模式（如凋亡、铁死亡、坏死性凋亡等）。2022年，铜死亡（cuproptosis）作为一种新型程序性细胞死亡方式被提出，其通过铜离子与线粒体脂酰化蛋白结合导致蛋白毒性应激反应。然而，铜死亡相关基因（CRGs）在SLE中的作用尚不明确。本研究旨在探索CRGs（尤其是脂酰酸合成酶LIAS）在SLE中的表达特征、诊断价值及免疫调控机制。

研究流程与方法
1. 数据收集与CRGs表达分析
- 数据来源：从GEO数据库获取两个bulk RNA-seq数据集（GSE122459和GSE61635），包含SLE患者和健康对照的外周血单个核细胞（PBMCs）数据；单细胞RNA-seq（scRNA-seq）数据集（GSE139360）来自3例SLE患者。
- 分析方法：提取10个CRGs（如FDX1、LIAS、CDKN2A等）的表达水平，通过Wilcoxon检验比较SLE与健康组的差异，并利用ROC曲线评估诊断效能。

1. 免疫浸润与功能分析

   • 免疫细胞组成：使用CIBERSORT和ssGSEA算法分析LIAS低表达（LIAS-low）与高表达（LIAS-high）组的免疫细胞差异。结果显示，LIAS-low组中浆细胞、记忆性T细胞比例升高，而LIAS-high组以初始CD4+ T细胞为主。
     
   • WGCNA共表达网络：通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）鉴定与LIAS表达相关的基因模块（如粉色和皇家蓝模块），这些模块富集于JAK-STAT信号通路、干扰素α/β产生等免疫相关通路。
     

2. 单细胞层面机制探索

   • 细胞亚群注释：scRNA-seq数据聚类为T细胞、B细胞、单核细胞等5类，LIAS-high组T细胞比例显著高于LIAS-low组。
     
   • 细胞通讯分析：CellChat分析揭示，LIAS-high组中CCL（如CCL5-CCR1）和Annexin（如ANXA1-FPR1）信号通路介导的细胞间互作增强，可能促进SLE的炎症反应。
     

主要结果
1. CRGs的差异表达与诊断价值
- CDKN2A在SLE患者中显著上调，LIAS显著下调（p<0.01）。ROC曲线显示LIAS的AUC值达86.5%，优于其他CRGs，提示其作为SLE诊断标志物的潜力。

1. 免疫微环境特征

   • LIAS-low组中调节性T细胞（Treg）、Th1/Th2细胞比例升高，而LIAS-high组以中性粒细胞和单核细胞浸润为主，表明LIAS可能通过调控免疫细胞分化参与SLE进展。
     

2. 通路富集与功能机制

   • LIAS相关基因模块显著富集于JAK1去磷酸化、STAT2磷酸化等通路，提示铜死亡可能通过干扰素信号加剧SLE的自身免疫反应。
     
   • 单细胞层面证实，LIAS-high细胞中氧化磷酸化、T细胞受体信号通路激活，与SLE的代谢异常和T细胞功能失调一致。
     

结论与意义
本研究首次揭示LIAS介导的铜死亡通过调控免疫细胞浸润、干扰素信号和细胞间通讯参与SLE发病。其科学价值在于：
1. 机制创新：提出铜死亡是SLE的新型调控机制，补充了现有细胞死亡理论。
2. 临床转化：LIAS的高诊断效能（AUC 86.5%）为SLE的早期筛查提供潜在靶点。
3. 治疗启示：靶向CCL/Annexin通路或可干预SLE的免疫失衡。

研究亮点
- 多组学整合：结合bulk RNA-seq、scRNA-seq和WGCNA，全面解析LIAS的分子网络。
- 方法学创新：应用CellChat量化细胞互作，揭示CCL5-CCR1/ANXA1-FPR1的信号轴作用。
- 跨学科价值：关联代谢（铜死亡）与免疫（JAK-STAT通路），为SLE的异质性机制提供新视角。

局限性
未验证LIAS在其他自身病中的特异性，且需实验验证CRGs的调控机制。未来研究可扩大样本并结合动物模型进一步验证。

补充说明
研究获中国国家自然科学基金（82171779）和厦门市科技项目（3502z20209004）资助，无利益冲突声明。