骨科研究中的蛋白质组学：近期研究进展及其转化意义

作者及机构
本文由George Li（德州农工大学医学院）、Argyrios Stampas（德克萨斯大学健康科学中心及TIRR纪念赫尔曼医院）、Yoshihiro Komatsu（德克萨斯大学健康科学中心）、Xueqin Gao和Johnny Huard（Steadman Philippon研究所）、Sheng Pan（德克萨斯大学MD安德森癌症中心）共同撰写，发表于《Journal of Orthopaedic Research》（JOR）2024年6月刊，DOI: 10.1002/jor.25917。

主题与背景
本文是一篇系统性综述，聚焦蛋白质组学（proteomics）技术在骨科疾病研究中的应用。骨科疾病（如骨关节炎、骨肉瘤、骨质疏松等）因缺乏靶向治疗或临床生物标志物而预后不佳。蛋白质组学通过大规模分析蛋白质的表达、修饰及功能网络，为揭示疾病机制、发现生物标志物和开发精准治疗提供了新视角。本文综述了近年来蛋白质组学在骨科领域的代表性研究，涵盖骨生物学、疾病机制、诊断标志物及治疗靶点等方面的突破。

主要观点与论据

1. 蛋白质组学在骨关节炎（Osteoarthritis, OA）研究中的应用

核心发现：
- 软骨损伤释放的蛋白质：Tsuno等（2023）通过压缩OA患者软骨组织，发现损伤相关分子模式（DAMPs）和补体激活产物（C3a、C5a）的释放增加，激活炎症通路（如Toll样受体）。此外，OA软骨释放的血管生成因子（如VEGF-A、TGF-β）可能通过诱导神经生长因子（NGF）导致疼痛。
- 软骨细胞亚群差异：Di等（2023）鉴定出OA特异性肥大软骨细胞（OAHCs），其分化受COL10A1和SLC39A14基因调控，并依赖TGF-β和铁死亡（ferroptosis）通路。
支持证据：
- 实验采用液质联用（LC-MS/MS）和单细胞RNA测序技术，结合基因本体（GO）和KEGG通路富集分析，验证了OAHCs的促炎和促降解表型。

2. 骨肉瘤（Osteosarcoma, OS）与骨肿瘤的蛋白质组特征

核心发现：
- 转移性尤文肉瘤标志物：Ezzeldin等（2023）发现血浆铜蓝蛋白（ceruloplasmin）、Dermcidin等蛋白与肿瘤微环境（如血管生成、氧化应激保护）相关，可作为转移预测标志物。
- 骨肉瘤亚型特异性蛋白：Alaa等（2023）通过聚类分析发现，纤维母细胞亚型中periostin（POSTN）和RNA结合蛋白（如KHDRBS1）与肿瘤进展相关，而软骨母细胞亚型中tenascin C（TNC）和胶原蛋白（COL12A1）可能促进肺转移。
支持证据：
- 研究基于33例骨肉瘤组织的定量蛋白质组学，结合Western blot验证，揭示了亚型特异性通路（如PI3K-AKT、黏着斑通路）的差异激活。

3. 骨质疏松（Osteoporosis, OP）的血清标志物发现

核心发现：
- 纵向队列研究：Xu等（2024）对3415名受试者进行9.8年追踪，鉴定出22种与骨密度（BMD）相关的血清蛋白（如apolipoprotein A1、性激素结合球蛋白），提示脂代谢和补体通路在OP中的作用。
- 传统中药机制：Li等（2024）通过转录组-蛋白质组联合分析，发现“健骨颗粒”可通过调节Notch通路和单核细胞功能改善绝经后骨质疏松（PMOP）。
支持证据：
- 研究利用NHANES数据库和卵巢切除大鼠模型，结合网络药理学，证实中药复方多靶点调控骨稳态。

4. 创伤性骨损伤与脊髓损伤（Spinal Cord Injury, SCI）的蛋白质组学进展

核心发现：
- 创伤后异位骨化（HO）：Spreadborough等（2022）发现止血带使用通过缺氧诱导因子（HIF-1α）加剧HO，上调血管生成和炎症相关基因。
- SCI生物标志物：Wei等（2023）鉴定纤维蛋白原（FGA、FGB、FGG）和抗凝血酶-III（SERPINC1）的表达与损伤程度正相关，可作为严重度预测指标。
支持证据：
- SCI研究通过动物模型和靶向蛋白质组学验证，发现凝血通路激活与神经损伤密切相关。

5. 关节置换术与肌腱愈合的临床应用

核心发现：
- 假体周围感染（PJI）诊断：Fisher等（2023）基于滑液蛋白质组学，发现乳铁蛋白（lactotransferrin）、髓过氧化物酶（MPO）等中性粒细胞相关蛋白可区分PJI与非感染性失败。
- 肌腱修复标志物：Chen等（2023）发现补体因子D（CFD）和丝氨酸蛋白酶抑制剂（serpinB1）促进胶原合成，与跟腱愈合结局正相关。

论文的意义与价值

1. 科学价值：

   • 系统性整合了蛋白质组学在骨科多领域的应用，揭示了疾病特异性蛋白网络和通路机制（如OA中的TGF-β、OP中的补体通路）。
     
   • 提出“多组学整合”和单细胞蛋白质组学等未来方向，为精准医学提供新思路。
     

2. 临床应用潜力：

   • 发现多个候选生物标志物（如ceruloplasmin、POSTN、FGG），有望用于早期诊断和预后评估。
     
   • 为靶向治疗（如抗CD47抗体治疗骨肉瘤、DAMPs抑制剂治疗OA）提供分子依据。
     

亮点：
- 技术革新：结合质谱技术、单细胞测序和人工智能分析，提升了蛋白质组学的分辨率和动态范围。
- 转化医学：从基础机制到临床验证（如jiangu granules的随机对照试验），体现了“ bedside-to-bench”的研究路径。

本文为骨科疾病的分子分型、个体化治疗及新药开发奠定了重要理论基础，是蛋白质组学与临床骨科交叉研究的标杆性综述。