抗PD-1疗法联合肿瘤浸润淋巴细胞治疗转移性黑色素瘤的探索性开放标签I期临床试验报告

作者与发表信息

本研究由法国多个机构的团队合作完成，主要作者包括Jean-Matthieu L’Orphelin（来自卡昂-诺曼底大学医院皮肤科和癌症预防与治疗跨学科研究单元）、Ugo Lancien（南特大学医院整形外科）、Jean-Michel Nguyen等，通讯作者为Brigitte Dréno（南特大学免疫学与免疫治疗新概念研究所）。研究于2024年11月7日发表在《Acta Oncologica》（2024年第63卷，867-877页），标题为《NIVO-TIL: Combination anti-PD-1 therapy and adoptive T-cell transfer in untreated metastatic melanoma: an exploratory open-label phase I trial》。

学术背景

科学领域：本研究属于肿瘤免疫治疗领域，聚焦于转移性黑色素瘤的联合疗法。
研究动机：尽管抗PD-1（程序性死亡受体-1）疗法已成为转移性黑色素瘤的一线治疗标准，但约60%的患者会出现初始无应答或远期复发。肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TILs）能够识别并杀伤肿瘤细胞，但其单独应用在晚期患者中疗效有限。因此，研究团队提出将抗PD-1疗法与TILs过继性细胞转移（Adoptive Cell Transfer, ACT）序贯联合，以探索协同增效的可能性。
研究目标：评估联合疗法的安全性和有效性，并验证其在未经治疗的转移性黑色素瘤患者中的临床潜力。

研究流程与方法

研究设计：
本研究为单中心、开放标签、非随机、非对照的I/II期探索性试验，共纳入10例晚期黑色素瘤患者（AJCC IIIB-IV期），其中7例接受治疗，4例完成TILs联合疗法。

治疗流程：
1. 第一步（抗PD-1诱导）：患者接受3个周期的纳武利尤单抗（Nivolumab，3 mg/kg，每2周一次），旨在激活肿瘤微环境中TILs的细胞毒性。
2. 第二步（TILs输注）：
- 在首次纳武利尤单抗治疗后，切除可获取的转移病灶以提取TILs。
- TILs经体外扩增（采用短期培养法，使用X-VIVO™培养基和低剂量IL-2）后，分两次静脉输注（间隔30±2天），每次输注至少10亿个细胞。
- 两次TILs输注之间穿插一次纳武利尤单抗治疗。
- 每次TILs输注后，皮下注射IL-2（600万IU/天，连续5天）以增强TILs存活与功能。
3. 第三步（抗PD-1巩固）：完成TILs输注后，继续纳武利尤单抗治疗至总疗程达1年。

TILs生产与表型分析：
- TILs从患者淋巴结转移灶中提取，通过短期培养（10-14天）和扩增（20天）获得。
- 流式细胞术分析显示，输注的TILs以CD3+ T细胞为主（占比22.5%-99%），其中CD8+细胞比例较高（44%-64.6%），并表达细胞毒性标志物（如CD107a+ IFN-γ+）。

疗效与安全性评估：
- 主要终点：治疗的安全性和耐受性。
- 次要终点：客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）。
- 通过CT扫描和RECIST标准评估肿瘤反应，不良事件（AEs）按CTCAE分级记录。

主要结果

疗效数据：
- 在4例接受联合治疗的患者中，3例（75%）达到客观缓解，包括2例部分缓解（PR）和1例完全缓解（CR）；另1例患者在研究结束时达到CR。
- 缓解持续时间显著（9个月至3.4年），其中1例肢端黑色素瘤（ALM）和1例黏膜黑色素瘤（MLM）患者获得持久CR——这两种亚型通常对免疫治疗反应较差。
- 中位PFS为615天，3例患者未出现进展。

安全性数据：
- 联合疗法耐受性良好，未出现超出预期的自身免疫毒性。
- 严重不良事件（SAEs）中仅1例心肌梗死可能与纳武利尤单抗相关，其余SAEs（如基底细胞癌、出血性卒中）被认为与治疗无关。
- 非严重AEs主要为IL-2引起的乏力、低血压等（发生率11.6%）。

结论与意义

科学价值：
1. 机制验证：研究证实，抗PD-1疗法可增强TILs的肿瘤特异性反应，而TILs输注进一步巩固了免疫治疗效果，尤其在低肿瘤负荷患者中表现突出。
2. 临床突破：联合疗法在传统难治性黑色素瘤亚型（如ALM和MLM）中展现潜力，为这类患者提供了新选择。
3. 方法优化：研究采用无淋巴清除（Lymphodepletion）的简化方案，降低了治疗复杂性，同时维持了疗效。

应用前景：
该结果为后续III期试验设计提供了依据，并提示可将联合疗法扩展至新辅助治疗场景（如III期黑色素瘤术后非CR患者的巩固治疗）。

研究亮点

1. 创新性联合策略：首次在初治转移性黑色素瘤患者中探索抗PD-1与TILs的序贯联合，填补了该领域的空白。
   
2. 特殊人群获益：在ALM和MLM患者中观察到持久CR，挑战了“非日光损伤型黑色素瘤免疫治疗耐药”的传统认知。
   
3. 技术简化：通过省略淋巴清除步骤和减少IL-2剂量，降低了治疗毒性，提升了临床可行性。
   

其他价值

研究团队开发的TILs扩增技术（基于短培养周期和低剂量IL-2）具有可重复性，且能保留TILs对自体肿瘤的特异性，为个性化免疫治疗提供了标准化方案。此外，研究数据支持PD-1+ TILs的功能恢复是联合疗法起效的关键机制之一，这与前期基础研究（如Ahmadzadeh等2009年发现）形成呼应。