本研究由来自四川大学华西医院放射科的Feng Che、Qian Li、Hehan Tang、Guli Zaina、Shan Yao、Bin Song、Yi Wei，河南省人民医院放射科的Ning Zhang、Shaocheng Zhu，以及GE医疗中国CT影像研究中心的Wei Ren等研究者共同完成，发表于 European Radiology，2025年8月7日在线发表，收录于2026年第36卷1351–1362页，DOI为10.1007/s00330-025-11878-6。通讯作者为Bin Song和Yi Wei。该研究为回顾性、诊断性、多中心研究，旨在评估基于增强CT门静脉期图像的三维分形维数（3D fractal dimension，3D FD）在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）术前预测中的价值，并分析其对术后生存结局的预后意义。研究共纳入来自两个医学中心的655例经手术病理证实的HCC患者，分为训练集（406例）、内部测试集（170例）和外部测试集（79例）。结果显示MVI阳性患者的3D FD值显著高于MVI阴性患者，单独FD在内部与外部测试集中预测MVI的AUC分别为0.786和0.776；将FD与血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、肿瘤大小和肿瘤数目联合构建的联合模型在训练集、内部测试集和外部测试集的AUC分别达到0.835、0.795和0.826，均显著优于未包含FD的临床模型。基于联合模型风险评分分层的MVI高风险患者在无复发生存期（recurrence-free survival，RFS）和总生存期（overall survival，OS）方面均显著差于低风险患者。该研究表明三维分形分析可提高MVI的术前预测效能并有助于预后分层，具有潜在的临床转化价值。
一、研究背景与目的
肝细胞癌是最常见的原发性肝癌，也是癌症相关死亡的第三大原因。在影响长期生存的众多因素中，微血管侵犯是明确的组织病理学特征，与肿瘤复发和不良预后密切相关。MVI阳性HCC患者接受手术切除时常需更宽的切缘以及新辅助或辅助治疗；同时MVI状态也是肝移植适应证评估的重要参考因素之一。因此，术前准确识别MVI对优化临床管理和治疗计划至关重要。然而，MVI的确诊只能依赖手术标本的病理检查，难以在术前指导治疗决策。既往研究提示肿瘤边缘、动脉期环形强化、肝胆期瘤周低信号以及静脉侵犯两特征预测因子等影像征象可作为MVI的潜在指标，但这些主观征象的评估存在明显的观察者间差异，限制了其临床应用。肿瘤大小、肿瘤数目和血清AFP水平等临床指标虽可辅助预测，但稳定性和客观性仍不理想。分形分析（fractal analysis）是一种描述不规则或碎片状物体几何形态的数学方法，其核心参数分形维数可定量刻画复杂结构的空间构型。血管分支结构具有典型的分形特性，因此FD非常适合评估与血管化相关的组织变化。既往分形分析已用于直肠癌灌注成像和前列腺癌分级预测，但尚未用于HCC的MVI评估。鉴于CT门静脉期图像对MVI相关血流动力学改变的显示优势，本研究旨在评估基于增强CT的三维分形分析用于HCC MVI状态判定的可行性，并探讨其与术后生存结局的相关性。
二、研究流程与数据分析方法
本研究完整的技术路线包括研究人群选择、CT图像采集与预处理、肿瘤标注与分割、三维FD计算、预测模型构建与验证以及生存分析六个主要环节。患者纳入标准为：年龄≥18岁、病理确诊HCC且术前4周内完成增强CT检查；排除标准为：既往接受过射频消融、经导管动脉化疗栓塞等治疗、影像质量差以及存在大血管侵犯。研究共纳入655例患者，其中训练集406例，内部测试集170例，外部测试集79例。训练集与内部测试集来自四川大学华西医院，按时间顺序划分；外部测试集来自郑州人民医院。临床资料包括年龄、性别、乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）感染状态、术前AFP、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板计数、凝血酶原时间、总胆红素和白蛋白等。病理学特征包括Edmondson-Steiner分级和肝纤维化程度；多发性HCC以最大肿瘤的组织病理信息为准。
在图像处理方面，所有患者均接受多期增强CT扫描，研究统一从门静脉期（portal venous phase，PVP）图像提取分析对象。为了消除不同扫描设备间的差异，研究者对CT图像进行重采样至1×1×1 mm³体素并进行了强度归一化，将Hounsfield单位量化为256个灰度级。两位分别具有12年和5年腹部影像经验的放射科医师在不知晓病理结果的前提下评估肿瘤数目和最大径。肿瘤三维分割由医师1使用ITK-SNAP软件（3.8.0版）在门静脉期图像上手动勾画整个肿瘤区域，多发肿瘤选择最大者作为主要分析对象。研究者随机选取100例患者用于观察者间和观察者内可重复性评价，其中医师1在1周内重复分割两次，医师2独立完成分割。三维FD采用盒计数法（box-counting method）在Python 3.10环境中计算。盒计数算法的基本原理是：将包含肿瘤的三维空间用不同边长的网格盒逐步覆盖，统计每个尺度下被肿瘤占据的盒数，通过对数-对数线性回归拟合得到分形维数，反映肿瘤形态在不同尺度下的自相似复杂程度。最终取原发灶的最大分形维数作为综合评价指标。
统计学分析方面，分类变量组间比较使用Pearson χ²检验或Fisher精确检验，连续变量根据分布特征采用Student t检验或Mann–Whitney U检验。训练集中与MVI相关的独立预测因子通过单因素和多因素logistic回归分析筛选，单因素分析中p<0.05的变量纳入多因素模型。风险评分的最佳截断值根据ROC曲线上最大约登指数确定。模型预测性能采用ROC曲线下面积（area under the curve，AUC）评价，并用DeLong检验比较不同模型间的AUC差异。校准曲线结合Hosmer–Lemeshow检验评估模型校准度，决策曲线分析评价临床净获益。观察者间变异性采用组内相关系数（intraclass correlation coefficient，ICC）评估。生存分析采用Kaplan–Meier法，组间RFS和OS比较采用log-rank检验。所有统计检验均为双侧，p<0.05认为有统计学意义。
三、主要研究结果
MVI的组织病理学定义为门静脉、肝静脉或周围肝组织被覆内皮的大包膜血管内存在肿瘤细胞巢。在655例患者中，训练集MVI阳性率为29.8%（121/406），内部测试集为32.4%（55/170），外部测试集为34.2%（27/79）。三维FD测量具有极高的可重复性，观察者间ICC为0.98（95% CI：0.98–0.99），肿瘤大小和肿瘤数目的观察者间ICC分别为0.97和0.96。MVI阳性与MVI阴性HCC患者的FD值在全部队列中均存在显著差异：训练集中MVI阳性组FD均值为2.95±0.10，阴性组为2.78±0.19；内部测试集中两组分别为2.92±0.09和2.72±0.67；外部测试集中分别为2.99±0.15和2.81±0.22，所有比较p<0.001。单独使用FD预测MVI的AUC在训练集为0.792（95% CI：0.747–0.838），内部测试集为0.786（95% CI：0.713–0.849），外部测试集为0.776（95% CI：0.669–0.874），表明FD具有跨中心稳定的预测能力。
在模型构建阶段，训练集单因素logistic回归分析显示AFP＞400 ng/mL（OR=3.70，p<0.001）、ALT＞50 IU/L（OR=1.74，p=0.010）、NLR＞1.52（OR=2.08，p=0.021）、白蛋白≤40 g/L（OR=0.57，p=0.012）、肿瘤最大径＞5 cm（OR=8.78，p<0.001）、多发性肿瘤（OR=2.51，p=0.005）以及FD（OR=146.99，p<0.001）与MVI状态相关。多因素分析进一步确定AFP水平（OR=2.19，95% CI：1.30–3.70，p=0.003）、肿瘤最大径（OR=4.16，95% CI：2.19–7.89，p<0.001）、肿瘤数目（OR=3.87，95% CI：1.63–9.23，p=0.002）和FD（OR=62.21，95% CI：9.50–389.99，p<0.001）为MVI的独立预测因子。值得注意的是，FD的标准化回归系数和OR值远高于其他临床指标，显示其在MVI预测中的核心贡献。共线性分析显示各变量方差膨胀因子（VIF）介于1.003至1.352之间，不存在有害共线性。
将FD与AFP、肿瘤大小和肿瘤数目共同构建的联合模型在训练集的AUC为0.835（95% CI：0.793–0.874），显著高于仅含临床指标的临床模型（AUC=0.788，95% CI：0.742–0.835，p<0.001）。在内部测试集中，联合模型AUC为0.795（95% CI：0.720–0.860），临床模型为0.752（95% CI：0.670–0.825），差异有统计学意义（p=0.002）。在外部测试集中，联合模型AUC达到0.826（95% CI：0.721–0.915），而临床模型仅为0.739（95% CI：0.613–0.849），差异同样显著（p=0.004）。外部验证集中联合模型较临床模型提升8.7个百分点，充分说明FD能带来独立于临床指标的增量预测价值。校准曲线显示联合模型在三个队列中的预测概率与实际观察值之间具有良好的一致性。决策曲线分析表明在大多数合理阈值概率范围内，联合模型的净获益均高于临床模型。在预后分析中，组织学MVI阳性患者在所有队列中的RFS和OS均差于MVI阴性患者。更为重要的是，基于联合模型预测评分（最佳截断值为-0.76）将患者分为高风险组和低风险组后，训练集中高风险组中位RFS为28个月，中位OS为40个月，均显著短于低风险组的43个月和58个月（p<0.01）；内部测试集中RFS和OS的组间差异p值分别为0.0046和0.0041；外部测试集中两项比较均p<0.001。这提示联合模型不仅可预测MVI状态，还可对术后生存风险进行有意义的分层。
四、研究结论与价值
本研究首次在大型多中心队列中系统验证了基于增强CT门静脉期图像的三维分形维数对HCC MVI的术前预测价值。MVI阳性HCC具有更高的三维FD值，FD作为客观的形态复杂度定量指标，可独立于AFP、肿瘤大小和数目等临床因素识别MVI阳性患者。将FD纳入临床模型可显著提高MVI预测的AUC，并具备跨中心泛化能力。基于联合模型的风险分层可有效区分预后显著不同的患者亚群，具有指导个体化治疗决策的潜力。从机制上看，MVI相关肿瘤栓子可导致邻近肝组织血流动力学改变，表现为肿瘤边缘不规则和纹理复杂度增加，FD可对这种微血管层面的形态学异常进行定量反映；同时血管分支结构本身具有分形特性，使得FD能够捕捉MVI相关的微血管结构复杂度变化。选择门静脉期图像作为分析对象，一方面是因为MVI最常见于门静脉小分支，另一方面门静脉期图像已被证明具有良好的可重复性，且既往研究提示基于门静脉期的影像组学模型对MVI预测性能优于动脉期或延迟期图像。
从临床应用价值看，与依赖主观判读的影像征象和需要大量人工定义特征的传统影像组学方法相比，三维分形分析提供了一种客观、可重复、对噪声相对不敏感的定量手段。本研究采用的外部验证队列来自不同医疗中心和不同CT扫描设备，结果仍保持稳定，进一步支持该方法在真实临床环境中的可行性。该定量工具可为术前MVI评估提供参考依据，帮助临床医生在手术切缘设计、新辅助治疗选择以及肝移植适应证判断中做出更加个体化的决策。此外，高风险MVI患者的生存预后显著较差，提示这部分患者可能需要更密切的术后随访和更积极的综合治疗。
五、研究亮点
本研究的核心亮点包括：第一，首次将三维分形维数引入HCC MVI术前预测领域，拓展了分形分析在肝脏肿瘤影像学中的应用范围；第二，采用盒计数法从整个肿瘤体积而非单一二维层面提取FD，可更全面、立体地刻画肿瘤形态复杂度和微血管结构异常；第三，研究构建的联合模型在独立外部队列中仍保持优良的AUC，体现了较好的泛化能力；第四，三维FD测量具有极高的观察者间一致性，优于部分主观影像征象，具有更好的临床可操作性。研究也存在一定局限，包括回顾性设计可能引入选择偏倚、仅分析门静脉期图像而未涵盖其他增强时相、不同CT扫描仪可能影响FD稳定，以及手动肿瘤分割耗时较长等。此外，肿瘤分化程度和瘤周炎症等其他组织病理因素是否会影响FD的变化仍不清楚，有待前瞻性研究进一步验证。研究团队指出，随着人工智能自动分割算法的发展，未来可通过自动肿瘤分割减少人工勾画时间，进一步提高临床效率。总体而言，该研究表明三维分形分析是一种可行且有前景的MVI无创定量评估方法，兼具诊断和预后价值，可望成为HCC术前风险分层和个体化治疗决策的客观参考依据。