世界卫生组织（WHO）第5版《造血与淋巴组织肿瘤分类》中淋巴系肿瘤的重要更新解析

作者及发表信息
本文由Rita Alaggio等来自全球多个研究机构的血液病理学、血液学及肿瘤学专家共同撰写，发表于2022年6月的期刊 *Leukemia*，标题为“The 5th edition of the World Health Organization classification of haematolymphoid tumours: lymphoid neoplasms”。

主题与背景
本文系统介绍了WHO第5版造血与淋巴组织肿瘤分类（WHO-HAEM5）中关于淋巴系肿瘤的核心更新。WHO分类是全球疾病诊断、流行病学监测及临床治疗的基石，其第5版首次采用层级化分类体系（hierarchical system），整合分子遗传学数据与临床病理特征，并新增了肿瘤样病变（tumour-like lesions）和遗传易感综合征等内容。

主要更新内容

1. 分类框架的重构

   • 层级化分类：将疾病按特异性递增分为类别（category）、家族/类（family/class）、实体/类型（entity/type）和亚型（subtype）。例如，成熟B细胞肿瘤下分为“大B细胞淋巴瘤”家族，再细分为“弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指型（DLBCL, NOS）”等实体。
     
   • 诊断标准分层：提出“必需标准”（essential criteria，如形态学和免疫表型）和“理想标准”（desirable criteria，如分子检测），以兼顾全球诊断资源的差异性。
     

2. 新增实体与修订

   • B细胞肿瘤：
     
     • B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（B-ALL）：新增基于分子事件的亚型（如*TCF3::HLF*融合、*ETV6::RUNX1样特征*），并强调基因表达谱（GEP）对预后的影响。
       
     • 脾B细胞淋巴瘤/白血病伴显著核仁（SBLPN）：取代原“毛细胞白血病变异型”，整合CD5阴性B前淋巴细胞白血病病例，其临床侵袭性强且对克拉屈滨耐药。
       
     • 体液超负荷相关大B细胞淋巴瘤（fluid overload-associated LBCL）：新独立实体，与HHV8无关，多见于慢性心力衰竭患者，预后较好。
       
   • T/NK细胞肿瘤：
     
     • 肿瘤样病变：新增“以T细胞为主的肿瘤样病变”类别，包括惰性T淋巴母细胞增生（iT-LBP）和Kikuchi-Fujimoto病（KFD），需与淋巴瘤鉴别。
       
     • EBV阳性淋巴增殖性疾病：根据流行病学背景（如HIV感染、老年免疫衰老）细化分类，强调EBV状态对预后的影响。
       

3. 分子遗传学的整合

   • B-ALL的分子分型：明确*DUX4*、*MEF2D*、*ZNF384*等基因重排的临床意义，其中*ZNF384*重排病例可能伴随单核细胞分化，影响微小残留病（MRD）监测策略。
     
   • 淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）：*MYD88 p.L265P*突变作为诊断标志物，但*CXCR4*突变（40%病例）与依鲁替尼耐药相关，需纳入分层治疗。
     

4. 临床意义与争议

   • 滤泡性淋巴瘤（FL）分级取消：因现代治疗方案下分级（1-3A）与预后相关性减弱，且形态学评估存在重复性挑战，新版建议分级为可选。
     
   • 灰区淋巴瘤（MGZL）：限定于纵隔部位，强调其生物学连续性（介于原发性纵隔B细胞淋巴瘤与经典霍奇金淋巴瘤之间），而结外类似病变归入DLBCL, NOS。
     

争议与待解决问题
- 免疫缺陷相关淋巴增殖性疾病（IDD-LPD）的新分类框架（如EBV+ DLBCL是否归为IDD相关）仍需更多临床验证。
- Burkitt淋巴瘤（BL）的EBV阳性/阴性亚型取代传统流行病学分型（地方性、散发性），但其分子机制差异的临床转化尚不明确。

学术价值
WHO-HAEM5通过分子与形态学的深度融合，推动了淋巴瘤诊断的精准化，尤其为资源有限地区提供了分层诊断路径。新增实体（如SBLPN、体液超负荷相关LBCL）和分子标志物（如*MYD88*、*CXCR4*）的引入，直接指导靶向治疗选择。此外，肿瘤样病变和遗传易感综合征的纳入，有助于避免过度诊断并识别高危人群。

亮点总结
1. 跨学科协作：全球多中心专家通过虚拟协作完成分类修订，涵盖病理、遗传、临床及流行病学视角。
2. 分子导向分类：首次系统整合基因表达谱和突变数据（如DLBCL的C5/MCD分型），为个体化治疗奠定基础。
3. 临床实用性：通过“必需/理想标准”平衡前沿技术与普适性，确保分类在全球范围内的可操作性。

本文不仅是病理学家的工具书，更为临床试验设计、流行病学研究和精准医疗提供了标准化框架，标志着淋巴瘤分类进入分子时代。