学术报告

主要作者及研究机构
本研究的主要作者包括Ron Sender、Yarden Weiss、Yoav Navon、Idan Milo、Nofar Azulay、Leeat Keren、Shai Fuchs、Danny Ben-Zvi、Elad Noor 和 Ron Milo。研究主要由以色列的以下机构合作完成：Weizmann Institute of Science的植物与环境科学系、分子遗传学系和分子细胞生物学系；Sheba Medical Center的儿科内分泌和糖尿病科；以及The Hebrew University-Hadassah Medical School的发育生物学与癌症研究部门。该研究于2023年10月23日发表于《PNAS》（Proceedings of the National Academy of Sciences），文章标题为“The total mass, number, and distribution of immune cells in the human body”。

研究背景
免疫系统是一个复杂的细胞网络，在维护健康和疾病过程中起着至关重要的作用。然而，目前对于由哪些细胞组成和这些细胞在身体中的分布尚未全面量化。本研究旨在对免疫系统的主要细胞类型进行全范围的数量估计，厘清这些细胞的分布及其总质量。本研究的背景源于以下挑战：
1. 免疫细胞的复杂性和异质性：由于免疫细胞种类繁多、组织复杂，全面描述其分布具有相当大的难度。
2. 研究数据不统一：以往针对此领域的定量研究常局限于特定组织或细胞类型，且研究方法不统一，造成结果的可比性较低。此外，较多研究基于啮齿类动物模型，局限了其适用性。
3. 免疫功能关系的理论需求：了解免疫细胞数量及其分布对建立更好的数学模型、理解免疫功能及疾病机制具有重要意义。

研究目标是通过广泛的文献调查与多方法整合，定量分析人体内免疫系统细胞的总数、质量及分布，为免疫功能和健康阐明更全面的基线。

研究流程与方法
本研究分为以下几个主要阶段：

1. 研究对象及标注标准

本研究假定的“参考人”为一位健康的20-30岁男性，体重73千克，高度176厘米，进一步扩展至10岁儿童参考体重为32千克和60千克女性的数据基准。使用的组织质量以及参考器官分布基于ICRP 2002报告。

2. 数据收集与方法整合

研究采用三种主要方法对免疫细胞进行数量和质量研究，每种方法互为验证和补充： - 文献调查与组织学估算：通过检索Google Scholar与PubMed获取免疫细胞在人体各组织中的密度数据，特别参考使用组织切片的流式细胞分析和体视镜显微镜观察结果。对于体积密度的转换，通过对应不同组织的比重（如肌肉1.03g/ml，脂肪0.91g/ml）进行计算。 - 多重成像（Multiplexed Imaging）：通过分析高分辨率电子成像，如MIBI-TOF技术，研究脾脏、淋巴结和其他次级淋巴组织的免疫细胞密度，并生成平均值作为互相比对的基准。 - 基于DNA甲基化的解卷积分析：以Loyfer等人开发的甲基化数据为基础，结合著名CpG位点标识了解组织样本中免疫细胞的比例分布。

尤其值得一提的是方法的整合：研究重点组合来自文献与多重成像的免疫细胞密度，通过对数空间的方差倒数加权法提高置信度，将甲基化解卷积作为额外验证。

3. 质量估算

用于细胞质量的计算基于已有文献中对免疫细胞体积的广泛记录，其中包括人类和动物模型得出的平均细胞直径，并假定细胞为球形；由体积乘以单位密度（1.07g/ml）近似。以此建立各类免疫细胞质量的中值和不确定性分布，特别针对跨组织分布的巨噬细胞规模进行多数据源整合。

重要研究结果
本研究的主要发现如下：

1. 免疫细胞总数与分布

• 平均而言，健康参考男性体内具有约1.8×10¹²（95%置信区间为1.5–2.3×10¹²）个免疫细胞，总质量约为1.2千克（0.8–1.9千克）。
• 淋巴细胞占据免疫细胞总数的40%，质量比例为15%；中性粒细胞占43%，质量贡献为27%；巨噬细胞虽仅占10%，但因体积大贡献了50%的免疫系统质量。
• 细胞分布上，大部分免疫细胞位于骨髓（约40%）与淋巴系统（约39%）；肠道、肺部和皮肤分别占3-4%；血液中只含有约2%的免疫细胞，总量上占比极少。

2. 组织内部免疫组成

• 骨髓含有约7.4×10¹¹免疫细胞，其中80%为中性粒细胞。淋巴系统中淋巴细胞占比高达85%。
  
• 肠道的免疫细胞分布显示约70%为淋巴细胞，其余部分主要为肥大细胞。肥大细胞在皮肤和肺组织中分别约占免疫总量的30%。
  
• 局部差异显著的还有肝脏，其免疫细胞中70%为巨噬细胞，说明该器官在肠源性抗原处理中的重要防线作用。

结论与研究价值

1. 科学结论

• 骨髓和淋巴系统是免疫系统最主要的组织，而非通常认为的肠道占主导地位。
• 肝脏是一个重要但常被低估的免疫屏障，尤其体现在抗感染的前线免疫作用。
  
• 免疫细胞的分布在年龄和健康状态下会发生动态变化，提示广泛的医学应用意义，例如预测疾病、调节免疫反应等。

2. 学术与应用意义

• 学术价值：该研究弥补了过去以组织或细胞为单位的片段化研究，首次揭示了免疫细胞分布、数量与质量的全面图景，为未来免疫系统数学建模提供了广泛的基线数据。
  
• 临床意义：通过本研究的结果，可以更准确地评估病理状态下的免疫变化，例如肿瘤免疫平衡、肥胖状态下的免疫构成、或细胞治疗过程中免疫微环境的评估。

研究亮点与创新
1. 全面性：整合多种研究方法（文献汇总、成像、甲基化解卷积），覆盖广泛器官和免疫细胞类型。
2. 创新性：多方法联合推导和对不确定性准确量化的计算，为研究提供高度可信的数据支持。
3. 数据意义：首次确定人体免疫细胞质量和总量的全局视角，填补了人类组织系统性分析的空白。

进一步的讨论
该研究还为一些特定问题提供了解决方向。例如，肥胖导致巨噬细胞数量增长，老年人淋巴细胞减少等，是值得进一步分析的动态变化。此外，这些结果目前主要以参考男性模型为基准，尚需对性别和年龄差异展开更深入研究。