《冷肿瘤与热肿瘤：从分子机制到靶向治疗》学术报告

作者及机构
本文由Bo Wu（中国医科大学附属第四医院神经内科）、Bo Zhang（中国医科大学附属第四医院团委）、Bowen Li（宁波市第二医院胰腺胃肠外科）、Haoqi Wu（大连医科大学附属第二医院妇产科）及Meixi Jiang（中国医科大学附属第四医院神经内科，通讯作者）共同完成，发表于期刊*Signal Transduction and Targeted Therapy*（2024年9月）。

主题与背景
本文是一篇系统性综述，聚焦肿瘤免疫治疗中的关键概念——“冷肿瘤”（cold tumor，免疫荒漠型）与“热肿瘤”（hot tumor，免疫炎症型）的分子机制及靶向治疗策略。免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade, ICB）疗法虽在部分肿瘤中取得显著疗效，但多数患者因肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）的异质性反应不佳。本文旨在解析冷/热肿瘤的免疫特征、调控因素及转化策略，为个性化免疫治疗提供理论依据。

主要观点与论据

1. 冷肿瘤与热肿瘤的免疫表型差异
冷肿瘤表现为T细胞浸润缺失、抗原呈递缺陷及免疫抑制性细胞（如TAMs、MDSCs）富集；热肿瘤则具有高T细胞浸润、PD-L1高表达及高肿瘤突变负荷（TMB）。支持证据包括：
- 临床数据：ICB对热肿瘤响应率更高（如黑色素瘤），而冷肿瘤（如胰腺癌）需联合治疗以增强免疫浸润（Wu et al., 2024）。
- 分子机制：冷肿瘤中MHC-I表达缺失（如B2M基因突变）、树突状细胞（DCs）功能缺陷（如STING通路抑制）及T细胞迁移受阻（如CXCL9/CXCL10分泌不足）是主要免疫逃逸机制（图1）。

2. 抗原呈递缺陷与免疫逃逸
肿瘤通过表观遗传调控（如PRC2介导的MHC-I沉默）或代谢重编程（如乳酸积累）逃避免疫监视。关键证据：
- HLA-G：肿瘤细胞高表达HLA-G（human leukocyte antigen-G），通过抑制NK和T细胞功能促进免疫抑制（文献44）。
- DCs功能障碍：胰腺癌模型中，CDC1s（conventional type 1 dendritic cells）凋亡增加且成熟受阻，导致CD8+ T细胞活化失败（文献53）。

3. T细胞功能障碍与耗竭
肿瘤微环境中CD8+ T细胞分化为耗竭型（exhausted T cells, Tex），表现为PD-1/TIM-3高表达。研究发现：
- 转录调控：转录因子TOX和TCF1调控Tex细胞的干细胞样特性（TCF1+PD-1low）与终末耗竭（TCF1-TIM-3+）（文献93-100）。
- 代谢干预：抑制CD36可减少T细胞脂质过氧化死亡，增强ICB疗效（文献116-117）。

4. cGAS-STING通路在免疫转化中的作用
该通路通过识别肿瘤DNA激活I型干扰素（IFN-I）反应，促进DCs成熟与T细胞招募。但持续激活可能诱发免疫抑制：
- 促肿瘤效应：染色体不稳定性肿瘤中，非经典NF-κB通路激活促进转移（文献150）。
- 治疗潜力：STING激动剂（如CGAMP）联合放疗可增强“冷转热”效果（文献192-194）。

5. 表观遗传与代谢重编程的调控价值
- 表观遗传标志物：DNMT1/EZH2抑制剂可逆转CXCL9/CXCL10沉默，增强CD8+ T细胞浸润（文献231）。
- 代谢竞争：肿瘤细胞通过糖酵解（Warburg效应）耗竭微环境葡萄糖，抑制NK和T细胞功能；靶向LDHA或MCT1可逆转免疫抑制（文献259-263）。

意义与价值
本文系统整合了冷/热肿瘤的分子特征与治疗靶点，提出以下创新方向：
1. 联合治疗策略：如STING激动剂+ICB、表观遗传药物+免疫治疗。
2. 精准分型：基于T细胞亚群（如TCF1+干细胞样T细胞）或代谢标志物（如乳酸水平）的患者分层。
3. 转化潜力：靶向CD36、ACSL4等代谢节点可克服ICB耐药性。

亮点
- 多维度解析：从免疫细胞、表观遗传、代谢三重角度阐释肿瘤异质性。
- 临床导向：强调“冷转热”的可行性路径（如cGAS-STING激活）。
- 前沿争议：指出STING通路的双刃剑效应，需平衡激活强度与时长。

总结
本文为肿瘤免疫治疗提供了从基础到临床的全面视角，尤其为冷肿瘤患者的治疗策略开发奠定了理论基础。未来研究需进一步验证靶向代谢与表观遗传的联合疗法在临床中的实际效益。