肿瘤通过线粒体转移驱动免疫逃逸的新机制：Ikeda等团队《Nature》研究突破

作者及发表信息
本研究由Ikeda等团队完成，主要作者包括Qiang Cai（武汉大学人民医院神经外科）、Xiaojun Cai（温州医科大学口腔医学院）及Quazi T.H. Shubhra（武汉大学人民医院/波兰西里西亚大学化学研究所），成果发表于2025年5月的《Nature》期刊（卷638，页225-236）。

学术背景
肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）中的免疫逃逸机制是癌症治疗的重要挑战。尽管免疫检查点阻断（Immune Checkpoint Blockade, ICB）疗法（如PD-1/CTLA-4抑制剂）已取得突破，但多数患者仍面临耐药性问题。近年研究发现，肿瘤浸润T细胞（Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TILs）的线粒体功能障碍与其代谢衰竭和免疫耗竭密切相关，但具体机制尚不明确。Ikeda团队旨在揭示肿瘤如何通过主动干预T细胞线粒体功能促进免疫逃逸，并为改善免疫疗法提供新靶点。

研究流程与实验设计
1. 临床样本分析
- 研究对象：4对匹配的人类肿瘤组织及自体TILs样本。
- 方法：通过线粒体DNA（mtDNA）测序比较肿瘤细胞与TILs的突变谱，发现3/4样本中存在相同的致病性mtDNA突变。电子显微镜显示两类细胞均出现线粒体嵴缺失和肿胀，证实功能异常。

1. 线粒体转移机制验证

   • 标记与追踪：用MitodSRED荧光标记肿瘤线粒体，与TILs共培养24小时后，活体成像显示线粒体通过两种途径转移：
     
     • 隧道纳米管（Tunneling Nanotubes, TNTs）：依赖细胞骨架的直接转移，可被细胞松弛素B（Cytochalasin B）抑制。
       
     • 细胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs）：通过分泌小EVs（<200 nm）传递线粒体蛋白及突变mtDNA，GW4869（EV生成抑制剂）可阻断此过程。
       

2. 功能机制解析

   • 线粒体质量控制失衡：肿瘤来源的活性氧（ROS）触发T细胞内源性线粒体自噬（Mitophagy），但肿瘤同步传递的USP30（去泛素化酶）通过抑制PINK1-Parkin通路，保护转移的缺陷线粒体免遭降解，导致T细胞逐渐被肿瘤线粒体“同质化”。
     
   • 代谢与功能检测：获得突变线粒体的T细胞表现为膜电位丧失、氧化磷酸化（OXPHOS）受损、ROS累积，伴随细胞因子分泌减少、增殖能力下降及记忆形成障碍。
     

3. 治疗干预验证

   • 药理学实验：USP30抑制剂部分恢复T细胞功能。
     
   • 动物模型：在mtDNA突变肿瘤中，阻断EV介导的线粒体转移可逆转CD8+ T细胞耗竭，并恢复PD-1疗法敏感性。
     
   • 临床相关性：黑色素瘤和非小细胞肺癌患者队列中，mtDNA突变与PD-1治疗后的低无进展生存率显著相关。
     

主要结果与逻辑链条
- 关键发现1：肿瘤通过TNTs和EVs主动传递缺陷线粒体至TILs，导致其代谢衰竭（图1）。
- 关键发现2：USP30的共转移阻断了T细胞对缺陷线粒体的清除，形成“代谢劫持”。
- 转化意义：靶向线粒体转移（如抑制USP30或EV生成）可恢复T细胞抗肿瘤功能，为联合免疫治疗提供新策略。

结论与价值
1. 科学价值：首次揭示线粒体转移是肿瘤免疫逃逸的主动机制，拓展了TME中代谢互作的认知。
2. 应用前景：
- 生物标志物：mtDNA突变谱或可预测ICB疗效。
- 治疗靶点：USP30抑制剂、EV生成阻断剂等有望成为新一代免疫增敏剂。
- 细胞疗法优化：工程化T细胞（如CAR-T）可通过增强线粒体质量抵抗肿瘤微环境抑制。

研究亮点
- 机制创新：发现肿瘤通过“线粒体寄生”直接调控T细胞代谢。
- 方法学：整合活体成像、单细胞测序及跨物种模型验证。
- 临床转化：从机制到干预策略形成完整证据链，获中国国家自然科学基金（82271518等）及湖北省中医药管理局项目支持。

遗留问题与展望
- 线粒体转移是否存在于慢性感染或自身免疫病？
- 如何精准递送USP30抑制剂至TME？
- 线粒体突变负荷与T细胞亚群异质性的关系需进一步探索。

（注：文中术语首次出现时标注英文，如“线粒体自噬（Mitophagy）”）