这篇文档是由Steven J. Van Dyken和Richard M. Locksley合作撰写的一篇学术综述（review）。两位作者均来自美国加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco）的医学系和微生物学/免疫学系，其中Richard M. Locksley同时也是霍华德·休斯医学研究所（Howard Hughes Medical Institute）的研究员。该综述发表于2013年的《免疫学年评》（Annual Review of Immunology）期刊上。

本综述的核心主题是探讨白细胞介素-4（interleukin-4, IL-4）和白细胞介素-13（interleukin-13, IL-13）所介导的“交替活化巨噬细胞”（alternatively activated macrophages, AAMs，或常称为M2型巨噬细胞）在机体稳态维持和疾病发生发展中的多重角色。文章旨在整合当时最新的研究进展，系统阐述AAMs的表型特征、诱导信号通路（特别是IL-4/IL-13的信号传导）、在多种生理与病理场景下的功能，以及它们与经典活化巨噬细胞（classically activated macrophages, CAMs，或M1型）的根本区别。

第一，AAMs的定义、诱导信号与核心表型特征。 作者开篇即强调了巨噬细胞作为免疫哨兵的多功能性，并指出在2型免疫应答（如过敏和蠕虫感染）的背景下，巨噬细胞会被极化为一种截然不同的“交替活化”状态。这种表型的“开关”主要由2型细胞因子IL-4和IL-13所控制。文章详细比较了IL-4和IL-13这两种结构相似但功能有别的细胞因子：它们通过共享受体亚基（如IL-4Rα）但组合不同的受体复合物（I型和II型受体）进行信号传导，导致信号强度和持续时间的差异，进而可能影响下游基因程序的诱导。信号传导的核心是JAK/STAT通路，特别是STAT6的激活，但同时也涉及胰岛素受体底物（IRS）蛋白、PI3K等通路，并受到如SHIP、SHP-1等抑制性磷酸酶的精密调控，以防止稳态下异常的2型免疫激活。

文章花费大量篇幅列举了AAMs的一系列特征性标志物，并强调由于巨噬细胞的高度异质性和可塑性，单一标志物不足以定义AAMs，需要结合多个标志物及IL-4/IL-13/STAT6信号的存在来综合判断。这些标志物包括： * 精氨酸酶1（Arginase 1, Arg1）：这是小鼠AAMs的关键标志。它将L-精氨酸代谢为L-鸟氨酸，与诱导型一氧化氮合酶（iNOS）竞争底物，从而抑制促炎性一氧化氮（NO）的产生。Arg1的活性通过消耗微环境中的L-精氨酸，还可以抑制T细胞的增殖，在蠕虫感染中起到限制过度炎症和纤维化的保护作用。文章特别指出，Arg1的表达不仅可由IL-4/IL-13通过STAT6诱导，也能被TLR等信号通过STAT3和C/EBPβ途径激活，这体现了巨噬细胞信号整合的复杂性，也提示某些病原体（如弓形虫、结核分枝杆菌）可能利用这一途径抑制宿主免疫。 * 甘露糖受体（Mannose Receptor, MR/CD206）：一种C型凝集素受体，能增强对糖蛋白的内吞作用，最初是描述AAMs状态的关键指标。但它在多种组织巨噬细胞上广泛表达，且可被IL-10等其他信号调节。 * Dectin-1（CLEC7A）：另一个AAMs相关的C型凝集素受体，但主要作为真菌β-葡聚糖的模式识别受体（PRR），其激活会引发促炎反应。这表明AAMs在遇到特定病原体相关分子模式时，其反应可能偏离经典的“交替活化”范式。 * 几丁质酶和几丁质酶样蛋白（Chitinases and Chi-lectins）：如YM1（Chi3l3）、AMCase等。这些蛋白能与环境中广泛存在的几丁质（真菌、寄生虫、尘螨的成分）相互作用，可能在2型宿主防御中起作用。YM1的过度产生与某些突变小鼠品系的自发性肺部晶体形成有关。 * 抵抗素样分子α（Resistin-like molecule α, Relmα/Fizz1）：在蠕虫感染和过敏中由上皮细胞、嗜酸性粒细胞和AAMs高表达。研究显示Relmα在蠕虫感染模型中具有重要的调节功能，缺乏Relmα的小鼠炎症加剧、纤维化增加，但其在过敏模型中的作用存在争议，凸显了功能的环境依赖性。

第二，AAMs在生理稳态维持中的作用，特别是与代谢的关联。 这是本综述着力阐述的一个新兴且重要的观点，超越了AAMs传统的“免疫调节”角色。作者指出，在白色脂肪组织（white adipose tissue, WAT）中，巨噬细胞的表现与代谢健康密切相关。在肥胖状态下，脂肪组织巨噬细胞从AAMs表型向CAMs表型转变，与胰岛素抵抗相关。相反，维持AAMs表型（依赖于IL-4/IL-13-STAT6信号、PPARγ和PPARδ等转录因子）有助于代谢稳态。AAMs的这种促代谢稳态功能与嗜酸性粒细胞密切相关，后者是脂肪组织中IL-4的重要来源。此外，AAMs还表现出独特的代谢重编程：它们从CAMs依赖的糖酵解转向依赖脂肪酸β-氧化的有氧代谢，这种代谢适应可能支持其在慢性炎症或稳态维持中的长期功能。综述还提及，AAMs可能参与其他生理过程，如体温调节（响应寒冷刺激）、骨骼、肌肉等组织的稳态，但多数尚待探索。

第三，AAMs在疾病背景下的双重功能。 文章系统回顾了AAMs在两类典型的2型免疫相关疾病中的复杂作用： * 蠕虫感染：AAMs在寄生虫感染中扮演着矛盾的角色。一方面，它们通过Arg1等介质抑制过度的T细胞反应和炎症，限制组织损伤和纤维化病理（如在曼氏血吸虫感染模型中）。另一方面，它们也参与组织修复过程，巨噬细胞的耗竭会损害蠕虫迁移所致损伤的修复。具体功能因寄生虫种类、感染阶段和模型系统而异。 * 哮喘与过敏：在过敏性气道炎症模型中，IL-13是介导气道高反应性、黏液过度分泌等病理特征的关键细胞因子，主要作用于上皮细胞和平滑肌细胞。虽然AAMs在过敏肺部大量出现，但其在驱动病理方面的直接作用似乎不如在蠕虫感染中明确。一些研究表明AAMs有助于嗜酸性粒细胞的招募，但其对气道高反应性等核心病理指标的影响较小，提示在缺乏显著组织损伤的过敏模型中，AAMs的功能可能更偏向调节而非驱动病理。

第四，AAMs在组织修复与再生中的作用。 综述将AAMs的功能与更基本的组织稳态机制联系起来。作者提出，2型免疫可能进化自对组织损伤的普遍性先天反应。在无菌损伤或病毒诱导的肺修复过程中，早期先天来源的IL-4/IL-13会诱导AAMs，促进伤口愈合。随后的适应性Th2细胞反应则放大和维持这一修复程序。巨噬细胞（通过KLF4等因子）在此过程中的作用至关重要，其缺失会显著延迟愈合。

第五，综述的价值与未来方向。 这篇综述的重大意义在于，它系统性地将AAMs从一个单纯的“2型免疫相关巨噬细胞亚型”概念，提升为连接免疫系统、代谢调控和组织稳态的核心枢纽细胞。文章强调了IL-4/IL-13信号的核心地位，但同时也指出了AAMs表型诱导的冗余性（如IL-10、TGF-β也能诱导部分标志物）和复杂性（不同刺激可产生混合表型）。作者批判性地讨论了使用单一标志物进行定义的局限性，并呼吁采用组合标志物及功能验证的研究策略。

在“总结与新方向”部分，作者展望了未来研究的几个关键领域：1）异质性：需要深入解析不同组织来源、不同发育起源（如卵黄囊vs.骨髓）的巨噬细胞对IL-4/IL-13反应的差异，以及体内不同类型受体（I型vs. II型）激活带来的功能性后果。2）代谢调控：巨噬细胞代谢重编程（如CARKL蛋白的作用）如何精确调控其功能极化，是连接免疫与全身代谢的关键科学问题。3）上游启动机制：关注2型免疫的初始阶段，即上皮细胞衍生因子（IL-25、IL-33、TSLP）如何激活2型天然淋巴细胞（ILC2s），进而启动IL-4/IL-13的产生和AAMs的极化。4）研究工具：开发更特异、更有效的体内工具（如条件性基因敲除、特异性细胞耗竭、报告小鼠）以精确解析AAMs在复杂生理病理环境中的具体功能，是推动该领域发展的迫切需求。

这篇综述不仅是关于AAMs生物学的知识汇总，更是一份引领性的路线图，它将巨噬细胞的可塑性置于免疫学、代谢学和生理学的交叉前沿，强调了免疫细胞在维持机体整体健康中远超传统“防御”概念的广泛而深刻的作用。