间充质干细胞线粒体转移/传递治疗潜力的机制研究综述

本文由伊朗多所顶尖医学研究机构的学者合作完成，主要作者包括Kosar Malekpour（伊朗医科大学免疫学系）、Ali Hazrati（德黑兰医科大学免疫学系）、Sara Soudi（Tarbiat Modares大学医学科学学院免疫学系）和Seyed Mahmoud Hashemi（Shahid Beheshti医科大学医学纳米技术与组织工程研究中心）。该综述于2023年1月27日在线发表于《Journal of Controlled Release》第354卷，系统探讨了间充质干细胞（Mesenchymal Stromal/Stem Cells, MSCs）通过线粒体转移发挥治疗作用的分子机制及其临床应用前景。

一、研究背景与核心主题
MSCs的传统治疗机制包括分化潜能、生长因子分泌和免疫调节功能。近年来，线粒体转移（mitochondria transfer）被确认为其第四大治疗途径：MSCs可通过隧道纳米管（Tunneling Nanotubes, TNTs）、细胞融合或细胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs）等途径，将功能性线粒体转移至受损细胞，从而修复其能量代谢缺陷。这一机制在神经退行性疾病、心肌梗死和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等病理模型中展现出显著疗效。

二、线粒体转移的分子机制与实验证据
1. 转移途径的多样性
- TNTs介导的转移：在共培养实验中，MSCs与受损细胞（如肺泡上皮细胞）形成直径50-1500 nm的TNTs，依赖微管蛋白和F-肌动蛋白骨架完成线粒体运输。例如，在脂多糖（LPS）诱导的肺损伤模型中，MSCs通过TNTs将线粒体转移至上皮细胞，恢复其ATP产量（Islam et al., 2012）。
- EVs的载体作用：约25%的MSCs来源EVs携带线粒体成分（如mtDNA和内膜蛋白）。通过流式细胞术和共聚焦显微镜证实，这些EVs可被巨噬细胞内化，上调其CD206表达，促进M2型极化（Morrison et al., 2017）。
- 直接线粒体移植：从MSCs中分离的线粒体（MSCs-mt）在缺血性中风模型中通过静脉注射，显著减少梗死面积并改善运动功能（Pourmohammadi-Bejarposhti et al., 2020）。

1. 功能修复的关键效应
   
   • 代谢重编程：在角膜内皮细胞（CECs）中，MSCs线粒体转移逆转了鱼藤酮（rotenone）导致的复合体I抑制，使氧化磷酸化（OXPHOS）效率提升300%（Jiang et al., 2020）。
     
   • 免疫调节：MSCs线粒体转移至Th17细胞后，通过下调RORγt和上调Foxp3，促使其向调节性T细胞（Treg）转化，缓解类风湿关节炎症状（Luz-Crawford et al., 2020）。
     

三、疾病治疗中的应用潜力
1. 抗炎与感染控制
- 在脓毒症模型中，MSCs-mt通过抑制NF-κB通路，降低TNF-α和IL-6水平，提高小鼠存活率60%（Yu et al., 2022）。
- 肺泡巨噬细胞通过接受MSCs线粒体，其吞噬活性增强2倍，显著加速细菌清除（Jackson et al., 2017）。

1. 肿瘤治疗的双刃剑效应
   
   • 卵巢癌细胞通过获取MSCs线粒体，化疗耐药性增加，但特异性阻断TNTs可抑制此效应（Pressimone et al., 2022）。
     

四、技术挑战与未来方向
1. 标准化问题：线粒体分离纯度（目前依赖JC-1膜电位检测）和移植剂量需进一步优化。
2. 长期安全性：多次注射可能引发免疫排斥，需开发EVs封装等递送策略。
3. 临床转化：三项临床试验（如NCT04976140）正在评估线粒体移植对肌炎和卵母细胞质量的改善作用。

五、学术价值与创新性
本综述首次系统整合了MSCs线粒体转移在代谢修复、免疫调控和肿瘤微环境中的作用，提出“线粒体疗法”可作为细胞治疗的补充策略。其创新性体现在：
1. 揭示了miro1基因（编码线粒体运输蛋白Rhot1）的上调可增强转移效率（Ahmad et al., 2014）。
2. 提出EVs线粒体递送的无创治疗路径，克服了活细胞移植的致瘤风险。

该研究为退行性疾病和炎症性疾病的治疗提供了新范式，同时警示了肿瘤治疗中需谨慎调控线粒体转移。未来研究应聚焦于递送技术的精准化和作用机制的单细胞解析。