基于等离激元纳米粒子增强光学技术的癌症生物标志物传感研究进展

本文是由Li Fu（杭州电子科技大学材料与环境工程学院）、Cheng-Te Lin（中国科学院宁波材料技术与工程研究所）、Hassan Karimi-Maleh（温州医科大学衢州附属医院/电子科技大学资源与环境学院）等学者合作撰写的综述文章，发表于2023年11月的《Biosensors》期刊（卷13，第977页）。文章系统总结了局部表面等离激元共振（Localized Surface Plasmon Resonance, LSPR）纳米技术在癌症生物标志物检测领域的最新进展，重点探讨了四种光学增强技术：表面增强拉曼光谱（Surface-Enhanced Raman Spectroscopy, SERS）、暗场显微镜（Dark-Field Microscopy, DFM）、光热成像和光声成像的应用原理与临床转化潜力。

一、LSPR现象与纳米粒子工程策略

LSPR是贵金属纳米粒子（如金、银）在特定波长光激发下导带电子集体振荡产生的局域电磁场增强现象。其共振波长可通过调控纳米粒子的组成（如金核银壳结构）、尺寸（50nm金纳米球在700K时折射率灵敏度最高）、形状（纳米棒长径比调节近红外响应）及介电环境实现精准设计。作者指出，通过构建纳米粒子组装体（如DNA折纸导向的纳米簇）可产生2-10nm间隙的”电磁热点”，使SERS增强因子达10^8–10^11。特别值得关注的是，Wu等开发的”剪刀状”金-银纳米二聚体通过9°扭转角产生意外的手性光学信号，实现了前列腺特异性抗原（PSA）的超灵敏检测（灵敏度提升1-2个数量级）。

二、表面增强拉曼光谱（SERS）技术

1. 直接与间接检测模式

• 直接检测：利用生物标志物自身拉曼指纹图谱，如Wang等开发的”等离激元耦合干扰（PCI）”策略，通过miRNA抑制银纳米粒子三维网络形成，实现四种癌症相关miRNA（miR-149/125b/let-7a/21）的免标记检测。
• 间接检测：采用拉曼报告分子标记的纳米探针，如Bedemo等设计的金纳米花（AuNF）夹心免疫检测法，对胰腺癌标志物MUC4的检测限达0.1 ng/mL。Verdin团队开发的Au-Ag核壳纳米粒子可同时靶向叶酸受体（FR）和唾液酸（SA），在乳腺癌组织中显示肿瘤区域标志物表达量较健康区域高4倍。

2. 材料创新与临床应用

• 基底材料：金纳米星（AuNS）经硅壳封装后与前列腺特异性膜抗原（PSMA）抑制剂结合，可在20 pM浓度下特异性识别癌细胞（Murali等）。
• 微流控集成：Banaei等将SERS与机器学习结合，通过CA19-9、HE4等五种蛋白标志物成功区分胰腺癌、卵巢癌和胰腺炎（准确率>88%）。

三、暗场显微镜（DFM）技术

DFM通过抑制背景反射光，特异性采集纳米粒子的散射信号。Guo等创新性地将点击化学与DFM联用：当乳腺癌细胞表面的HER2蛋白触发滚环扩增（RCA）后，叠氮/炔修饰的金纳米粒子发生偶联反应，导致LSPR峰红移（颜色由绿变橙），实现活细胞蛋白可视化。超光谱DFM（HSDFM）结合机器学习可同时分析EGFR、IGF-1R和HER-2三种受体表达谱（Bhat等发现胆固醇含量20%的膜模型最适纳米粒子穿透）。

四、光热/光声成像技术

光热成像利用LSPR纳米粒子（如金纳米棒）的光热转换特性生成肿瘤热图。Tan等开发的Au@COF核壳传感器通过SERS-DFM双模成像，实时监测MCF-7细胞内过氧化氢动态变化（药物刺激后信号变化达6倍）。光声成像则检测纳米粒子热膨胀产生的超声波，突破组织穿透深度限制。

五、挑战与展望

文章指出三大临床转化障碍：标准化生产（批间差异需控制在20%以内）、复杂样本干扰（如血清蛋白非特异性吸附）、毒性评估（纳米粒子长期滞留效应）。未来方向包括：开发非贵金属等离激元材料（如掺杂半导体）、结合人工智能实现高通量光谱解析、发展便携式POCT设备（如智能手机接口DFM）。

学术价值与创新点

1. 系统性：首次整合四种LSPR增强技术，阐明”结构设计-信号放大-临床应用”的全链条逻辑。
2. 技术创新：提出手性等离激元元表面、生物正交SERS标签等原创概念。
3. 临床价值：为液体活检（如外泌体检测）和术中导航（肿瘤边界界定）提供新范式。

（注：全文共引用79篇文献，时间跨度为2017-2023年，其中近三年研究占比68%，反映领域快速发展态势。）