声动力疗法（Sonodynamic Therapy, SDT）：将声能转化为光能治疗难治性肿瘤

作者及单位
Paul Cressey、Shazwan Bin Abd Shukor、Maya Thanou*（*通讯作者）来自英国伦敦国王学院药学科学研究所癌症与药物科学系。该论文发表于2025年的《Advanced Drug Delivery Reviews》期刊第226卷，是该期刊“难治性肿瘤”特刊的一部分。

论文主题与背景

这篇综述论文聚焦于一种新兴的非侵入性肿瘤治疗技术——声动力疗法（SDT）。SDT通过低强度超声波（ultrasound, US）激活声敏剂（sonosensitizers）产生活性氧物种（reactive oxygen species, ROS），选择性杀伤肿瘤细胞。相比传统光动力疗法（photodynamic therapy, PDT），SDT具有组织穿透深度大（可穿透颅骨）、定位精确和副作用小等显著优势，特别适用于脑肿瘤等深部难治性肿瘤的治疗。

主要观点与论据

1. SDT的作用机制：声致发光（Sonoluminescence, SL）是核心

论文详细阐释了SDT的三种可能作用机制：
（1）声致发光（SL）：超声波作用下气泡剧烈内爆产生的瞬时光发射（200-800 nm宽谱，峰值310 nm），可激活声敏剂类似PDT过程；
（2）热解作用（Pyrolysis）：局部高温（可达50,000 K）导致分子键断裂产生自由基；
（3）直接机械激活。其中SL被确定为最主要的机制。

证据支持：
- Suslick等研究发现，多气泡SL产生的光子通量足以激发大多数声敏剂（如原卟啉IX）
- Beguin等实验证实，含微泡和玫瑰红（Rose Bengal）的水溶液在超声处理后，通过光电倍增管检测到SL信号，同时单线态氧产量显著增加

2. SDT的抗癌效应：ROS介导多途径细胞死亡

SDT产生的ROS（如超氧化物、过氧化物、单线态氧、羟自由基）通过以下途径诱导肿瘤细胞死亡：
- 凋亡（Apoptosis）：线粒体膜电位紊乱（如5-ALA-SDT处理胶质瘤细胞后caspase-3活化）
- 铁死亡（Ferroptosis）：Xu等设计的血红蛋白-氯e6纳米颗粒通过ROS和铁累积协同诱导
- 坏死性凋亡（Necroptosis）：Tsuru等报道锰卟啉衍生物DEG-SDT引起80%胃癌细胞膜脂质过氧化

临床前证据：
- Wu等在9L胶质肉瘤模型中，每周SDT治疗显著延长生存期（p=0.003）
- Zhang开发的PFP纳米颗粒共载氯e6和多西他赛，凋亡指数比单药提高1倍

3. 脑肿瘤治疗突破：5-ALA声敏剂的临床转化

独特优势：
5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）是目前唯一临床应用的声敏剂，其代谢产物原卟啉IX（PpIX）具有：
- 血脑屏障（BBB）穿透能力
- 肿瘤细胞选择性蓄积（较正常组织高5-20倍）

临床进展：
- 技术参数：常用脉冲低强度聚焦超声（PLIFU，0.5-5 W/cm²，0.035-3 MHz）
- 临床试验（表2列举7项）：
- NCT05123534：儿童弥漫性中线胶质瘤（DMG）的I/II期试验
- NCT04559685：复发性高级别胶质瘤术中SDT（5-ALA静脉给药+MRgFUS）
- 安全验证：10例患者数据显示，SDT处理区域caspase-3表达增加，谷胱甘肽水平下降

4. 关键挑战与未来方向

论文指出SDT发展面临的五大核心问题：
1. 声敏剂设计：如何优化分子结构（如金属有机框架MOF）以提高ROS产率？
2. 超声参数：频率（1 MHz vs 25 kHz）、功率与声敏剂激活的定量关系尚不明确
3. 微泡增效：是否需要外源性微泡增强SL效应（如Sonazoid微泡可提升3倍信号）
4. 机制区分：如何区分声致发光（SL）与摩擦发光（Triboluminescence）的贡献？
5. 热效应控制：SL瞬间高温（>3,727°C）是否会导致声敏剂降解？

解决方案探索：
- 自供氧系统：如锰-MOF（Mn-MOF）具有过氧化氢酶活性，可缓解肿瘤缺氧
- 铜死亡（Cuproptosis）协同：Cu-ZnAl纳米片通过Cu²⁺超载增强SDT效果

科学价值与意义

这篇综述的系统性价值体现在：
1. 机制整合：首次将物理（SL）、化学（ROS）、生物（细胞死亡途径）三个层面的SDT机制串联成完整理论框架。
2. 临床桥梁：详实记录了从基础研究（如Rayleigh-Plesset气泡动力学方程）到7项临床试验的转化路径。
3. 技术前瞻：提出”超声诱导余辉”（Sonoafterglow）纳米颗粒等创新概念，可实现4 cm深度的SL检测。

论文亮点总结

1. 跨学科深度：融合声学（气泡动力学）、光化学（Jablonski能级图）、肿瘤学等多学科知识。
   
2. 临床急需性：针对脑肿瘤（尤其是儿童DMG）这一治疗空白领域提供非手术方案。
   
3. 方法论创新：引入密度泛函理论（DFT）计算超声电子转移路径，从理论上优化声敏剂设计。
   

该论文为SDT领域建立了系统的知识图谱，既是对过去20年研究的总结，也为未来攻克脑肿瘤等难治性疾病指明了技术路线。随着超声设备微型化和新型声敏剂的开发，SDT有望成为继放疗、化疗后的第三种肿瘤物理治疗支柱技术。