肿瘤免疫微环境靶向治疗在癌症免疫治疗中的优势：超越免疫检查点阻断的局限

作者及机构
本综述由Tianyu Tang、Xing Huang、Gang Zhang、Zhengtao Hong、Xueli Bai和Tingbo Liang共同完成，团队成员均来自浙江大学医学院附属第一医院肝胆胰外科、浙江省胰腺病研究重点实验室及浙江大学癌症中心。论文于2021年发表在期刊*Signal Transduction and Targeted Therapy*（2021年影响因子：6.72）。

主题与背景
本文聚焦癌症免疫治疗领域，探讨了当前以免疫检查点（Immune Checkpoint, ICP）抑制剂（如抗CTLA-4、抗PD-1/PD-L1药物）为主的治疗策略的局限性，并提出靶向肿瘤免疫微环境（Tumor Immune Microenvironment, TIME）的联合治疗新思路。尽管ICP抑制剂在黑色素瘤、非小细胞肺癌等癌症中取得显著疗效，但临床响应率普遍偏低（15%-25%），且易引发免疫相关不良反应（Immune-Related Adverse Events, IRAEs）。研究表明，TIME的免疫抑制特性是导致ICP治疗失效的关键因素之一。

主要观点与论据

1. ICP抑制剂的局限性
ICP抑制剂通过阻断T细胞抑制信号（如CTLA-4、PD-1/PD-L1通路）激活抗肿瘤免疫，但其疗效受三大因素限制：
- 肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden, TMB）：低TMB肿瘤缺乏足够的新抗原（neoantigen），导致免疫原性不足。
- PD-L1表达水平：PD-L1阴性患者对PD-1/PD-L1抑制剂响应较差。
- T细胞浸润程度：“冷肿瘤”（缺乏T细胞浸润）对ICP治疗无响应。
此外，ICP抑制剂可能破坏免疫稳态，引发IRAEs（发生率15%-90%），包括皮肤、胃肠道等多器官免疫细胞异常浸润。

2. TIME的免疫抑制特征
TIME通过六种机制抑制抗肿瘤免疫（图1）：
- 细胞组成异质性：包含肿瘤相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblasts, CAFs）、调节性T细胞（Treg）、髓系来源的抑制细胞（Myeloid-Derived Suppressor Cells, MDSCs）等，通过分泌IL-10、TGF-β等因子抑制T细胞功能。
- 抗原缺失：肿瘤通过免疫编辑（Immunoediting）减少免疫原性抗原表达或修饰抗原（如糖基化）逃避免疫识别。
- 抗原呈递细胞（APC）缺陷：树突状细胞（Dendritic Cells, DCs）功能受肿瘤微环境中IL-6、Wnt/β-catenin通路抑制，导致抗原呈递能力下降。
- T细胞浸润障碍：肿瘤异常血管化及内皮细胞黏附分子（如ICAM-1）下调阻碍T细胞迁移；CAFs分泌的胶原纤维形成物理屏障。
- 免疫抑制信号通路激活：KRAS突变促进MDSCs募集；FAK（Focal Adhesion Kinase）通路诱导CCL5分泌招募Treg。
- 代谢重编程：肿瘤细胞通过有氧糖酵解（Warburg效应）竞争性消耗葡萄糖，导致微环境酸化；色氨酸/精氨酸代谢酶（IDO、ARG）激活抑制T细胞功能。

3. TIME靶向联合治疗的潜力
作者提出以下联合策略（图4）：
- 新抗原疫苗：通过基因组测序鉴定突变肽段，结合DC疫苗或mRNA疫苗增强T细胞响应。临床试验显示，新抗原疫苗联合PD-1抑制剂可使黑色素瘤患者完全缓解。
- 免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death, ICD）诱导剂：化疗药物（如奥沙利铂）或CDK抑制剂（Dinaciclib）可释放ATP、HMGB1等危险信号，激活DC并增强ICP抑制剂疗效。
- 溶瘤病毒（Oncolytic Viruses, OVs）：如FDA批准的T-VEC病毒通过裂解肿瘤细胞释放抗原，联合CTLA-4抑制剂可提升黑色素瘤患者生存率。
- 细胞因子疗法：IL-2、IL-12或GM-CSF可调节TIME中免疫细胞浸润，但需优化剂量以避免促瘤副作用。
- 抗血管生成治疗：VEGF抑制剂（如贝伐珠单抗）通过血管正常化促进T细胞浸润，联合PD-L1抑制剂在肝癌（HCC）中显示协同效应。
- CAFs靶向：抑制TGF-β或CXCL12通路可减少CAFs介导的免疫抑制，但需解决靶向特异性问题。

意义与价值
本文系统总结了TIME调控机制及其对免疫治疗的抵抗作用，为克服ICP抑制剂耐药性提供了理论依据。其科学价值在于：
1. 机制深度解析：阐明TIME中细胞、代谢、信号通路的交互网络，揭示多维度免疫抑制机制。
2. 临床转化指导：提出可操作的联合治疗策略，部分方案（如OVs联合ICP抑制剂）已通过III期临床试验验证。
3. 未来研究方向：强调需通过单细胞技术解析TIME异质性，开发精准靶向药物。

亮点
- 全面性：首次整合TIME六大特征与ICP治疗失效的关联。
- 创新性：提出“TIME靶向优先”的治疗范式，突破传统ICP中心化思维。
- 临床相关性：列举多项II/III期临床试验数据，论证联合治疗的可行性。

其他有价值内容
文末指出TIME研究仍需扩大人群和癌种验证，并开发特异性靶向工具（如纳米递药系统）。此外，表1和表2详细总结了联合治疗的临床试验进展及CAFs对免疫细胞的调控作用，为后续研究提供实用参考。