胃癌隐匿性腹膜转移预测模型的建立与验证：一项临床病理学研究

作者及发表信息
本研究由南京大学医学院附属鼓楼医院的Hengfei Gao、Kangkang Ji、Linsen Bao（共同第一作者）团队联合完成，通讯作者为Min Feng、Liang Tao及Meng Wang。研究成果发表于《World Journal of Surgical Oncology》2023年第21卷，文章标题为《Establishment and verification of prediction model of occult peritoneal metastasis in advanced gastric cancer》。

学术背景
胃癌（Gastric Cancer, GC）是全球第五大常见癌症，其腹膜转移（Peritoneal Metastasis, PM）是导致预后不良的主要因素之一。隐匿性腹膜转移（Occult Peritoneal Metastasis, OPM）指术前影像学未检出但术中或术后病理证实的腹膜转移，占晚期胃癌患者的34%-50%。目前，计算机断层扫描（CT）对OPM的敏感性较低，而腹腔镜探查和腹腔灌洗液细胞学检查虽为金标准，但具有侵入性。因此，建立无创预测模型对指导临床决策（如新辅助化疗选择）具有重要意义。

本研究旨在探索胃癌OPM的独立风险因素，并构建基于临床病理特征的列线图（Nomogram）预测模型。研究聚焦于紧密连接蛋白Claudin18.2（CLDN18.2）的表达水平、血清CA125及Lauren分型等指标，填补了当前OPM预测模型的空白。

研究流程与方法
1. 患者队列与分组
- 研究对象：回顾性纳入2014-2021年南京鼓楼医院111例接受腹腔镜探查或腹腔灌洗液细胞学检查的晚期胃癌患者（T2-T4a期）。
- 分组设计：
- 训练集（64例，2019-2021年）：根据术后病理分为OPM组（OPMG）和无转移组（PMNG）。
- 验证集（47例，2014-2016年）：根据腹腔灌洗细胞学结果分为细胞学阳性组（Cy1P0）和阴性组（Cy0P0）。

1. 数据采集与变量筛选

   • 临床病理变量：包括肿瘤位置、Lauren分型（肠型/弥漫型/混合型）、分化程度等。
     
   • 血液标志物：CA125、CA199、CEA等肿瘤标志物，及中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）等炎症指标。
     
   • CLDN18.2评分：通过术前胃镜活检组织免疫组化（IHC）检测，采用IRS评分系统（阳性率×染色强度）。
     

2. 模型构建与验证

   • 统计分析：通过单因素及多因素Logistic回归筛选独立风险因素，利用R软件构建Nomogram模型。
     
   • 性能评估：
     
     • 区分度：受试者工作特征曲线（ROC）及曲线下面积（AUC）。
       
     • 校准度：校准曲线和Hosmer-Lemeshow检验。
       
     • 临床效用：决策曲线分析（DCA）评估净获益。
       

主要研究结果
1. 独立风险因素
- Lauren分型：弥漫型胃癌的OPM风险显著高于肠型（OR=0.40，95%CI 0.18-0.88）。
- CLDN18.2低表达：OPM组IRS评分中位数为2，显著低于无转移组的6分（p=0.013）。
- CA125升高：每增加1 U/mL，OPM风险上升11%（OR=1.11，95%CI 1.02-1.20）。

1. 模型性能

   • 训练集：AUC为0.771，校准曲线显示预测概率与实际概率高度一致。
     
   • 验证集：AUC为0.711，证实模型具有良好的泛化能力。
     
   • DCA曲线：在阈值概率0.2-0.8范围内，模型较单一指标具有更高的临床净获益。
     

2. 机制探讨

   • CLDN18.2的抑癌作用：既往研究表明，CLDN18.2缺失可通过破坏细胞间紧密连接促进肿瘤侵袭。
     
   • CA125的促转移机制：其与间皮素（Mesothelin）的结合可能增强癌细胞腹膜粘附能力。
     

结论与价值
1. 科学意义：首次整合CLDN18.2表达、Lauren分型及CA125构建OPM预测模型，为胃癌个体化治疗提供分子标志物依据。
2. 临床应用：模型可辅助筛选OPM高风险患者，避免不必要的腹腔镜探查，并优化新辅助化疗方案选择。
3. 治疗启示：CLDN18.2低表达患者可能从靶向药物（如Zolbetuximab）联合化疗中获益，需进一步前瞻性研究验证。

研究亮点
1. 创新性：首次将CLDN18.2纳入OPM预测模型，揭示其作为潜在治疗靶点的双重价值。
2. 方法学优势：采用多中心回顾性数据验证，增强模型可靠性；通过DCA曲线量化临床效用。
3. 转化潜力：模型参数（如CA125、CLDN18.2）可通过常规检测获取，易于临床推广。

局限性：样本量较小且为单中心研究，未来需扩大队列并开展前瞻性试验。

其他价值
本研究为CLDN18.2靶向治疗的适用人群筛选提供了理论依据，并提示CA125可能成为腹膜转移动态监测的生物学指标。